HETARILANILINAS COMO MODULADORES DE BETA-AMILOIDE.

Un compuesto de la formula general **Fórmula** en la que hetarilo I es **Fórmula** hetarilo II es **Fórmula** R1 es hidrogeno,

alcoxi C1-C7 o ciano; R2 /R3 con independencia entre si son hidrogeno, N N o f) N N ; alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halogeno, CHO, fenilo o -CRR'-fenilo, dichos anillos fenilo estan sin sustituir o sustituidos por uno o mas halogeno, ciano, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halogeno, alcoxi C1-C7 sustituido por halogeno o alcoxi C1-C7, o son -C(O)O-alquilo C1-C7, -CH2-C(O)O-alquilo C1-C7, -CH2-C(O)-piperidin-1-ilo, -CH2-C(O)NH-alquilo C1-C7, -CH2-C(O)NH-fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, -CHR-NHC(O)O-alquilo C1-C7, -CHR-NH2, -CHR-NH-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, -CHR-NH-(CH2)2-fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, -CHR-NH-fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, -CHR-NH-cicloalquilo, -CHR-NHC(O)-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, -CHR-NHC(O)-CH2O-alquilo C1-C7, -CHR-NHC(O)-alquilo C1-C7, -CHR-NHC(O)O-alquilo C1-C7 sustituido por halogeno, -CHR-NHC(O)-fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, -CHR-NHCH2CH2O-alquilo C1-C7, -CHR-NH-S(O)2-fenilo opcionalmente sustituido por halogeno o alquilo C1-C7, -CHR-NH-S(O)2-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, -CHR-NH-S(O)2-alquilo C1-C7, - CH2-piperidin-1-ilo, - CH2-morfolinilo o - (3,4-difluor-fenil)amida del acido indol-2-carboxilico; R/R' con independencia entre si son hidrogeno, alquilo C1-C7, bencilo o hidroxi; R4es hidrogeno, -C(O)O-alquilo C1-C7, -C(O)-fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, - C(O)-alquilo C1-C7 sustituido por halogeno, -C(O)-alquilo C1-C7, -S(O)2-fenilo opcionalmente sustituido por halogeno, -S(O)2-alquilo C1-C7, -S(O)2-CH2-fenilo, -bencilo opcionalmente sustituido por halogeno, -CH2-CH2-fenilo, -C(O)-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halogeno o -C(O)-CH2-alcoxi C1-C7; R5es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C7 sustituido por hidroxi, o es alquilo C1-C7; n es el numero 0 o 1; o sus sales de adicion de acido farmaceuticamente activas

Hetarilanilinas como moduladores de beta-amiloide La invención se refiere a compuestos de la fórmula

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

I en la que hetarilo I es

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N N

R3 N

N

a) ob)

o c)

; hetarilo II es

NN N

fenilo o -CRR'-fenilo, dichos anillos fenilo están sin sustituir o sustituidos por uno o más halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno o alcoxi inferior,

o son -C(O)O-alquilo inferior, -CH2-C(O)O-alquilo inferior, -CH2-C(O)-piperidin-1-ilo, -CH2-C(O)NH-alquilo inferior, -CH2-C(O)NH-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, -CHR-NHC(O)O-alquilo inferior, -CHR-NH2, -CHR-NH-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, -CHR-NH-(CH2)2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, -CHR-NH-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, -CHR-NH-cicloalquilo, -CHR-NHC(O)-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, -CHR-NHC(O)-CH2O-alquilo inferior, -CHR-NHC(O)-alquilo inferior, -CHR-NHC(O)O-alquilo inferior sustituido por halógeno, -CHR-NHC(O)-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, -CHR-NHCH2CH2O-alquilo inferior, -CHR-NH-S(O)2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo inferior, -CHR-NH-S(O)2-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, -CHR-NH-S(O)2-alquilo inferior, -CH2-piperidin-1-ilo, -CH2-morfolinilo o -(3,4-difluor-fenil)amida del ácido indol-2-carboxílico; R/R' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior, bencilo o hidroxi; R4es hidrógeno,

- C(O)O-alquilo inferior,

- C(O)-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- C(O)-alquilo inferior sustituido por halógeno,

- C(O)-alquilo inferior,

- S(O)2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- S(O)2-alquilo inferior,

- S(O)2-CH2-fenilo,

- bencilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CH2-CH2-fenilo,

- C(O)-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o

- C(O)-CH2-alcoxi inferior;

R5es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, o es alquilo inferior;

n es el número 0 ó 1;

o a sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

Ahora se ha encontrado que los compuestos presentes de la fórmula I son moduladores de beta-amiloide y por ello pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la deposición de ß-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades, como son la angiopatía cerebral amiloide, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D), la demencia multiinfarto, la demencia pugilística y el síndrome de Down.

La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más frecuente de demencia en la edad avanzada. Desde el punto de vista patológico, la AD se caracteriza por la deposición de amiloide en placas extracelulares y marañas neurofibrilares intracelulares en el cerebro. Las placas amiloides se componen principalmente de péptidos amiloide (péptidos Aß), que se derivan de la proteína previa de los ß-amiloides (APP) por una serie de pasos de rotura proteolítica. Se han identificado varias formas de APP, de ellas las más abundantes son las proteínas que tienen una longitud de cadena de 695, 751 y 770 aminoácidos. Se forman también a partir de genes individuales por empalmes diferenciales. Los péptidos Aß se derivan del mismo dominio de la APP.

Los péptidos Aß se producen a partir de la APP por acción sucesiva de dos enzimas proteolíticas, llamadas ß-y γsecretasa. La ß-secretasa rompe en primer lugar el dominio extracelular de la APP, inmediatamente fuera del dominio transmembrana (TM) para producir un fragmento C-terminal de la APP que contiene el dominio TM y el citoplasmático (CTFß). El CTFß es el sustrato para la γ-secretasa, que rompe diversas posiciones adyacentes dentro del TM para producir los péptidos Aß y el fragmento citoplasmático. Diversas roturas proteolíticas mediadas por la γsecretasa dan lugar a péptidos Aß de diferentes longitudes de cadena, p.ej. Aß38, Aß40 y Aß42. Se considera que el último es el péptido amiloide más patogénico, porque tiene una fuerte tendencia a formar agregados neurotóxicos.

La ß-secretasa es una aspartil-proteasa típica. La γ-secretasa está formada por varias proteínas y tiene actividad proteolítica, aunque su composición exacta no es bien conocida. Sin embargo, las presenilinas son componentes esenciales de esta actividad y pueden constituir un nuevo grupo de aspartil-proteasas atípicas, que rompen el TM de sus sustratos y por sí mismas son proteínas de membrana politópicas. Otros componentes esenciales de la γsecretasa pueden ser la nicastrina y los productos de los genes aph1 y pen-2. Los sustratos probados de la γsecretasa son la APP y las proteínas del grupo de receptores Notch, sin embargo, la γ-secretasa tiene especificidad de sustrato suelto y puede romper otras proteínas de membrana que no guardan relación con la APP ni con las Notch.

La actividad de la γ-secretasa es absolutamente necesaria para la producción de los péptidos Aß. Esto se ha demostrado tanto por medios genéticos, p.ej. ablación de los genes de presenilina genes como por compuestos inhibidores de peso molecular bajo. Dado que, según la hipótesis amiloide de la AD, la producción y la deposición de los Aß es la principal causa de la enfermedad, se ha pensado que los inhibidores potentes y selectivos de la γsecretasa podrían ser útiles para la prevención y el tratamiento de la AD.

Un modo alternativo de tratamiento es la modulación de la actividad de la γ-secretasa que se consigue con una reducción selectiva de la producción del Aß42. Esto redundaría en un aumento de las isoformas Aß de menor longitud, por ejemplo el Aß38, Aß37 y otros, que tienen menos capacidad de agregación y formación de placas y, por tanto, son menos neurotóxicos. Los compuestos que despliegan este efecto de modulación de la actividad de la γ-secretasa incluyen a ciertos fármacos antiinflamatorios no esteroideos (los NSAID) y compuestos análogos afines (Weggen y col., Nature 414, 212-16, 2001).

Por consiguiente, los compuestos de esta invención serán útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la deposición de ß-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades, tales como la angiopatía cerebral amiloide, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D), la demencia multiinfarto, la demencia pugilística y el síndrome de Down.

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En numerosos documentos se han descrito los conocimientos actuales sobre la modulación de la γ-secretasa modulación, por ejemplo en las publicaciones siguientes:

Morihara y col., J. Neurochem. 83, 1009-12, 2002 Jantzen y col., J. Neuroscience 22, 226-54, 2002 Takahashi y col., J. Biol. Chem. 278, 18644-70, 2003 Beher y col., J. Biol. Chem. 279, 43419-26, 2004 Lleo y col., Nature Med. 10, 1065-6, 2004 Kukar y col., Nature Med. 11, 545-50, 2005 Perretto y col., J. Med. Chem. 48, 5705-20, 2005 Clarke y col., J. Biol. Chem. 281, 31279-89, 2006 Stock y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 2219–2223, 2006 Narlawar y col., J. Med. Chem. 49, 7588-91, 2006.

Para los compuestos de la fórmula I son emplean las definiciones siguientes:

Tal como se emplea aquí, el término “alquilo inferior” denota un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son los grupos que tienen 1-4 átomos de carbono.

Tal como se emplea aquí, el término “alcoxi inferior” denota un grupo, en el que el resto alquilo ya definido antes y que está unido a través de un átomo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula general

H

1N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

I en la que hetarilo I es

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N

R3 N

N

a) ob)

o c)

; hetarilo II es

NN N

fenilo o -CRR'-fenilo, dichos anillos fenilo están sin sustituir o sustituidos por uno o más halógeno, ciano, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno o alcoxi C1-C7, o son

- C(O)O-alquilo C1-C7,

- CH2-C(O)O-alquilo C1-C7,

- CH2-C(O)-piperidin-1-ilo,

- CH2-C(O)NH-alquilo C1-C7,

- CH2-C(O)NH-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NHC(O)O-alquilo C1-C7,

- CHR-NH2,

- CHR-NH-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NH-(CH2)2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NH-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NH-cicloalquilo,

- CHR-NHC(O)-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NHC(O)-CH2O-alquilo C1-C7,

- CHR-NHC(O)-alquilo C1-C7,

- CHR-NHC(O)O-alquilo C1-C7 sustituido por halógeno,

- CHR-NHC(O)-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NHCH2CH2O-alquilo C1-C7,

- CHR-NH-S(O)2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1-C7,

- CHR-NH-S(O)2-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NH-S(O)2-alquilo C1-C7,

- CH2-piperidin-1-ilo,

- CH2-morfolinilo o

- (3,4-difluor-fenil)amida del ácido indol-2-carboxílico; R/R' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C7, bencilo o hidroxi; R4es hidrógeno,

- C(O)O-alquilo C1-C7,

- C(O)-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- C(O)-alquilo C1-C7 sustituido por halógeno,

- C(O)-alquilo C1-C7,

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- S(O)2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- S(O)2-alquilo C1-C7,

- S(O)2-CH2-fenilo,

- bencilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CH2-CH2-fenilo,

- C(O)-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o

- C(O)-CH2-alcoxi C1-C7;

R5es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7 sustituido por hidroxi, o es alquilo C1-C7;

n es el número 0 ó 1;

o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

2. Un compuesto de la fórmula I-A-1 contemplado en la reivindicación 1,

H

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

N

N R3

R5

I-A-1 en la que

R1es hidrógeno, alcoxi C1-C7 o ciano;

R2/R3 con independencia entre sí son hidrógeno,

alquilo C1-C7,

alquilo C1-C7 sustituido por halógeno,

CHO,

fenilo o -CRR'-fenilo, dichos anillos fenilo están sin sustituir o sustituidos por uno o más halógeno, ciano,

alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno o alcoxi C1-C7, o son

- C(O)O-alquilo C1-C7,

- CH2-C(O)O-alquilo C1-C7,

- CH2-C(O)-piperidin-1-ilo,

- CH2-C(O)NH-alquilo C1-C7,

- CH2-C(O)NH-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NHC(O)O-alquilo C1-C7,

- CHR-NH2,

- CHR-NH-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NH-(CH2)2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NH-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NH-cicloalquilo,

- CHR-NHC(O)-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NHC(O)-CH2O-alquilo C1-C7,

- CHR-NHC(O)-alquilo C1-C7,

- CHR-NHC(O)O-alquilo C1-C7 sustituido por halógeno,

- CHR-NHC(O)-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NHCH2CH2O-alquilo C1-C7,

- CHR-NH-S(O)2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1-C7,

- CHR-NH-S(O)2-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NH-S(O)2-alquilo C1-C7,

- CH2-piperidin-1-ilo,

- CH2-morfolinilo o

- (3,4-difluor-fenil)amida del ácido indol-2-carboxílico;

R/R' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C7, bencilo o hidroxi;

R5es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7 sustituido por hidroxi, o es alquilo C1-C7;

o las sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

3. Un compuesto de la fórmula I-A-1 abarcado por la reivindicación 2, en el que R1es hidrógeno, alcoxi C1-C7 o ciano; R2/R3 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, -CRR'fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o más halógeno-alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno o alcoxi C1-C7, o son -CH2-C(O)NH-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, o son -CHR-NHC(O)O-alquilo C1-C7, CHR-NHC(O)O-alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, o son

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- CHR-NHC(O)-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, o son -CHR-NHC(O)-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, o son -CHR-NH-S(O)2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1-C7, o son -CHR-NH-S(O)2-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, o son -CHR-NH-S(O)2-alquilo C1-C7; R/R' en el que por lo menos uno de R/R' es diferente de hidrógeno, o son con independencia entre sí hidrógeno, alquilo C1-C7, bencilo o hidroxi; R5es hidrógeno o alquilo C1-C7;

o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

4. Un compuesto de la fórmula I-A-1 según la reivindicación 3, dicho compuesto es: [5-(3-cloro-bencil)-4-metil-tiazol-2-il]-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amina, [5-(4-cloro-bencil)-4-metil-tiazol-2-il]-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amina, 5-[5-(3-cloro-bencil)-4-metil-tiazol-2-ilamino]-2-(4-metil-imidazol-1-il)-benzonitrilo, [4-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amina, [4-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-[4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amina, [4-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-tiazol-2-il]-(4-imidazol-1-il-3-metoxi-fenil)-amina, N-(4-fluor-fenil)-2-{2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-tiazol-4-il}-acetamida, ((S)-1-{2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-tiazol-4-il}-3-metil-butil)-carbamato de tert-butilo, 2-(4-fluor-fenil)-N-((S)-1-{2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-tiazol-4-il}-3-metil-butil)-acetamida, 4-fluor-N-((S)-1-{2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-tiazol-4-il}-3-metil-butil)-benzamida, 3,3,3-trifluor-N-((S)-1-{2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-tiazol-4-il}-3-metil-butil)-propionamida, 4-fluor-N-((S)-1-{2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-tiazol-4-il}-3-metil-butil)-bencenosulfonamida, N-((S)-1-{2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-tiazol-4-il}-3-metil-butil)-C-fenil-metanosulfonamida, N-((S)-1-{2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-tiazol-4-il}-3-metil-butil)-metanosulfonamida, 2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-4-trifluormetil-tiazol-5-carboxilato de etilo, N-((S)-1-{2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-tiazol-4-il}-2-fenil-etil)-4-metil-bencenosulfonamida, {2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-fenil-metanol, (4-cloro-fenil)-{2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-tiazol-5-il}-metanol, {4-[1-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-tiazol-2-il}-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amina o [3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-{4-[1-metil-1-(3,4,5-trifluor-fenil)-etil]-tiazol-2-il}-amina.

5. Un compuesto de la fórmula I-A-1 según la reivindicación 2, en el que: R1es hidrógeno o alcoxi C1-C7; R2/R3 con independencia entre sí son alquilo C1-C7 o bencilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o más halógeno, ciano, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno o alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno y R5es alquilo C1-C7;

o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente activas, por ejemplo:

6. Un compuesto de la fórmula I-A-1 según la reivindicación 5, dichos compuestos son: 4-{2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-4-metil-tiazol-5-ilmetil}-benzonitrilo, [5-(2-cloro-bencil)-4-metil-tiazol-2-il]-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amina, [5-(4-tert-butil-bencil)-4-metil-tiazol-2-il]-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amina, [3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-[4-metil-5-(3-trifluormetil-bencil)-tiazol-2-il]-amina, [5-(4-cloro-3-trifluormetil-bencil)-4-metil-tiazol-2-il]-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amina, [3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-{4-metil-5-[3-(1,1,2,2-tetrafluor-etoxi)-bencil]-tiazol-2-il}-amina, [5-(3-cloro-4-metil-bencil)-4-metil-tiazol-2-il]-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amina o [5-(3,4-dicloro-bencil)-4-metil-tiazol-2-il]-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amina.

7. Un compuesto de la fórmula I-A-2 abarcados dentro de la reivindicación 1,

H

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

N

N R3 N

I-A-2

en la que R1es hidrógeno, alcoxi C1-C7 o ciano; R2/R3 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, CHO,

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fenilo o -CRR'-fenilo, dichos anillos fenilo están sin sustituir o sustituidos por uno o más halógeno, ciano,

alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-C7 sustituido por halógeno o alcoxi C1-C7, o son

- CHR-fenilo,

- C(O)O-alquilo C1-C7,

- CH2-C(O)O-alquilo C1-C7,

- CH2-C(O)-piperidin-1-ilo,

- CH2-C(O)NH-alquilo C1-C7,

- CH2-C(O)NH-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NHC(O)O-alquilo C1-C7,

- CHR-NH2,

- CHR-NH-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NH-(CH2)2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NH-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NH-cicloalquilo,

- CHR-NHC(O)-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NHC(O)-CH2O-alquilo C1-C7,

- CHR-NHC(O)-alquilo C1-C7,

- CHR-NHC(O)O-alquilo C1-C7 sustituido por halógeno,

- CHR-NHC(O)-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NHCH2CH2O-alquilo C1-C7,

- CHR-NH-S(O)2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1-C7,

- CHR-NH-S(O)2-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno,

- CHR-NH-S(O)2-alquilo C1-C7,

- CH2-piperidin-1-ilo o

- CH2-morfolinilo;

R es hidrógeno, alquilo C1-C7, bencilo o hidroxi;

o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

8. Un compuesto de la fórmula I-A-2 según la reivindicación 7, en el que R1es hidrógeno o alcoxi C1-C7 y R2/R3 con independencia entre sí son alquilo C1-C7 o bencilo sustituido por halógeno.

9. Un compuesto de la fórmula I-A-2 según la reivindicación 8, dicho compuesto es la [5-(3-cloro-bencil)-4-metiltiazol-2-il]-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amina.

10. Un compuesto de la fórmula I-B-1 abarcado por la reivindicación 1

**(Ver fórmula)**

RS R4

N N

R5

I-B-1 en la que

R1es hidrógeno, alcoxi C1-C7 o ciano;

R5es hidrógeno o alquilo C1-C7;

n es el número 0 ó 1;

o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

11. Un compuesto de la fórmula I-B-1 según la reivindicación 10, en el que R1 es alcoxi C1-C7, R5 es alquilo C1-C7 y n es el número0 ó1.

12. Un compuesto de la fórmula I-B-1 según la reivindicación 11, dicho compuesto es: [3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il)-amina o (5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol-2-il)-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amina.

13. Un compuesto de la fórmula I-C-1 abarcado por la reivindicación 1

5

10

15

20

25

30

35

40

H

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

NNN

R5

I-C-1

en la que R1es alcoxi C1-C7; R4es hidrógeno, -C(O)O-alquilo C1-C7, -C(O)-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, -C(O)-alquilo C1-C7 sustituido por halógeno, -C(O)-alquilo C1-C7, -S(O)2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, -S(O)2-alquilo C1-C7, -S(O)2-CH2-fenilo, bencilo opcionalmente sustituido por halógeno, -CH2-CH2-fenilo, -C(O)-CH2-fenilo opcionalmente sustituido por halógeno o -C(O)-CH2-alcoxi C1-C7; R5es hidrógeno o alquilo C1-C7;

o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

14. Un compuesto de la fórmula I-C-1 según la reivindicación 13, dichos compuestos son: 2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina-5-carboxilato de tert-butilo, triclorhidrato de la [3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-(4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-amina, (4-fluor-fenil)-{2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il}-metanona, 3,3,3-trifluor-1-{2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il}-propan-1-ona, 1-{2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il}-2,2-dimetil-propan-1-ona, [5-(4-fluor-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amina, (5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amina, [3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-(5-fenilmetanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-amina, [5-(4-fluor-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il]-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amina, [3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-(5-fenetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-amina, 2-(4-fluor-fenil)-1-{2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il}-etanona o 2-metoxi-1-{2-[3-metoxi-4-(4-metil-imidazol-1-il)-fenilamino]-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il}-etanona.

15. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I definida en las reivindicaciones 1-14, dicho

proceso consiste en: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

H

**(Ver fórmula)**

N NH2

S

II con un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

R2 R3

III para obtener un compuesto de la fórmula en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente y,

**(Ver fórmula)**

si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables;

o

b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con un compuesto de la fórmula

para obtener un compuesto de la fórmula

en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente y X es halógeno, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables; o

**(Ver fórmula)**

c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

N

con un compuesto de la fórmula

X

H

**(Ver fórmula)**

S

II

O

imagen9VI

para obtener un compuesto de la fórmula

H

I-B

20 en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables; o

d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

con un compuesto de la fórmula

PG

VII

5 para obtener un compuesto de la fórmula

y desproteger un compuesto de la fórmula I-a y, si se desea, aminar, alquilar, acilar o sulfonilar un compuesto de la fórmula

10 para obtener un compuesto de la fórmula

en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

15 16. Un medicamento que contiene uno o más compuestos reivindicados en una cualquiera de las reivindicaciones 1– 14 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

17. Un medicamento según la reivindicación 17 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía

cerebral amiloide, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D), la demencia 20 multiinfarto, la demencia pugilística o el síndrome de Down.

18. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 14 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la angiopatía cerebral amiloide, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo Dutch (HCHWA-D), la demencia multiinfarto, la demencia

25 pugilística o el síndrome de Down.