FORMULACIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE OLANZAPINA.

Composición farmacéutica, la cual es un comprimido que comprende olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

y uno o más excipientes farmacéuticos adecuados, en la que el comprimido está recubierto con un recubrimiento que comprende alcohol polivinílico que consiste en monómeros acetato/alcohol de vinilo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2006/003922.

Solicitante: ACTAVIS GROUP PTC EHF.

Nacionalidad solicitante: Islandia.

Dirección: REYKJAVIKURVEGI 76-78 220 HAFNARFJORDUR ISLANDIA.

Inventor/es: KRISTJANSSON,TORFI.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 27 de Octubre de 2006.

Fecha Concesión Europea: 1 de Septiembre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/5513 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,4-Benzodiazepinas, p. ej. diazepam.
  • A61K9/28H2
  • A61K9/28H6B
  • C07D495/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.

Clasificación PCT:

  • A61K31/5513 A61K 31/00 […] › 1,4-Benzodiazepinas, p. ej. diazepam.
  • A61K9/28 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Grageas; Píldoras o comprimidos con revestimientos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica y, particularmente, a una composición estable para una forma de dosificación farmacéutica que contiene olanzapina.

La olanzapina (2-metil-4-(4-metil-1-piperacinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5] benzodiacepina) es un agente psicotrópico perteneciente a la clase de fármacos conocidos como tienobenzodiacepinas. La olanzapina se usa para el tratamiento de esquizofrenia y está indicada para la prevención de recurrencia de episodios maníacos en pacientes con trastorno bipolar cuyo episodio maníaco ha respondido a un tratamiento con olanzapina.

El documento US 4.115.568 divulga una fórmula general de tieno[1,5] benzodiacepinas que tienen actividad CNS útil. El documento US 5.229.382 divulga olanzapina en sí, así como su actividad CNS.

Sin embargo, los comprimidos disponibles comercialmente en la actualidad están limitados por una alta tasa de degradación del fármaco. Se conoce que la olanzapina sufre problemas asociados con la naturaleza intrínseca de la olanzapina, por ejemplo, sensibilidad a la humedad, propensión a la descoloración, metaestabilidad de varias formas cristalinas y amorfas y degradación después del mezclado en comprimidos.

Se han realizado una serie de intentos para evitar la degradación de la olanzapina. Por ejemplo, el documento WO 2005/009407 divulga una composición farmacéutica que contiene polvo o partículas de olanzapina, en la que el polvo o las partículas de olanzapina tienen un recubrimiento que comprende lactosa y/o manitol. Este documento divulga también una composición farmacéutica que contiene olanzapina y excipientes adecuados, en la que la olanzapina y los excipientes tienen un recubrimiento seleccionado de entre carragenina, alginato de sodio, copolímero de injerto alcohol polivinílico / polietilenglicol, y una mezcla de dióxido de titanio -talco.

Sin embargo, todavía existe una necesidad de proporcionar formulaciones adicionales y/o mejoradas para evitar la degradación y la descoloración de las formulaciones de olanzapina.

El documento WO 2005/009407 se refiere a una formulación de olanzapina estable con respecto a la descoloración. La formulación farmacéutica incluye polvo o partículas de olanzapina, y un recubrimiento del polvo o de las partículas de olanzapina.

El documento EP 0 733 635 se refiere a un polimorfo estable de olanzapina.

El documento EP 0 733 367 se refiere a una formulación oral sólida de olanzapina y a un procedimiento para realizar dicha formulación. La formulación comprende olanzapina mezclada íntimamente con un agente de carga, un aglutinante, un desintegrante, un aglutinante seco y lubricante.

Por consiguiente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual es un comprimido que comprende olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más excipientes farmacéuticos adecuados, en la que el comprimido está recubierto con un recubrimiento que contiene alcohol polivinílico que consiste en monómeros de acetato/alcohol de vinilo.

Se ha encontrado, sorpresivamente, que un recubrimiento que contiene alcohol polivinílico reduce la tasa de degradación de la olanzapina cuando está mezclada en comprimidos.

El recubrimiento de la presente invención contiene alcohol polivinílico, el cual, típicamente, está parcialmente hidrolizado (por ejemplo, hidrolizado al 85-89%). El alcohol polivinílico es un excipiente conocido, véase USP, Ph. Eur., etc., y se considera innecesaria cualquier explicación adicional. El alcohol polivinílico consiste solo en monómeros de acetato/alcohol de vinilo y no está copolimerizado con ningún otro monómero. Preferentemente, el alcohol polivinílico es el único polímero presente en el recubrimiento. Preferentemente, el recubrimiento comprende además dióxido de titanio o talco y, de manera particularmente preferente, una combinación de dióxido de titanio y talco.

El recubrimiento contiene, preferentemente, un mínimo del 20% en peso, más preferentemente del 30% en peso y, más preferentemente, del 40% en peso de alcohol polivinílico en base al peso total del recubrimiento. El recubrimiento contiene, preferentemente, un máximo del 80% en peso, más preferentemente del 70% en peso, más preferentemente del 60% en peso y más preferentemente del 50% en peso de alcohol polivinílico en base al peso total del recubrimiento.

Cuando está presente, el recubrimiento contiene, preferentemente, un mínimo del 10% en peso, más preferentemente del 20% en peso y, más preferentemente del 30% en peso de dióxido de titanio en base al peso total del recubrimiento. El recubrimiento contiene, preferentemente, un máximo del 60% en peso, más preferentemente del 50% en peso y, más preferentemente del 40% en peso de dióxido de titanio en base al peso total del recubrimiento.

Cuando está presente, el recubrimiento contiene, preferentemente, un mínimo del 5% en peso, más preferentemente del 10% en peso y más preferentemente del 20% en peso de talco en base al peso total del recubrimiento. El recubrimiento contiene, preferentemente, un máximo del 50% en peso, más preferentemente del 40% en peso y, más preferentemente, del 30% en peso de talco en base al peso total del recubrimiento.

Cuando el recubrimiento contiene dióxido de titanio y talco, el total combinado es, preferentemente, un mínimo del 20% en peso, más preferentemente del 30% en peso y, más preferentemente del 40% en peso en base al peso total del recubrimiento. El recubrimiento contiene, preferentemente, un máximo del 70% en peso, más preferentemente del 60% en peso y, más preferentemente del 50% en peso del dióxido de titanio y talco combinados en base al peso total del recubrimiento. La relación entre dióxido de titanio y talco es, preferentemente, de 90:10 a 10:90, más preferentemente de 70:30 a 50:50 y, más

5 preferentemente, de aproximadamente 60:40. La olanzapina es un compuesto conocido y puede ser sintetizada usando el procedimiento divulgado en US 5.229.382. El recubrimiento puede ser aplicado usando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, la olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es combinada con los excipientes apropiados y se aplica una suspensión, una dispersión o una solución de la composición de recubrimiento, por ejemplo, mediante pulverización, seguido de secado de la composición recubierta obtenida de esta manera. La composición farmacéutica de la presente invención es un comprimido recubierto. El alcohol polivinílico está contenido, preferentemente, solo en el recubrimiento.

15 Las formulaciones de olanzapina pueden ser formuladas en varias formas de dosificación que contienen de 2 a 20 mg de olanzapina y, preferentemente, 2,5, 5, 7,5, 10 ó 15 mg de olanzapina.

Las formulaciones contienen excipientes farmacéuticamente aceptables que son bien conocidos en la técnica. Los excipientes adecuados incluyen aglutinantes, desintegrantes, 20 cargas y lubricantes.

Ejemplos

Ejemplo de preparación

Se preparó una composición de recubrimiento que contenía los componentes siguientes: Ejemplo 1

Componente % masa/g Alcohol polivinílico 45,52 455,20 Talco 20,00 200,00 Dióxido de titanio 32,00 320,00 Goma xantana 0,48 4,80 Lecitina de soja 2,00 20,00 Total 100,00 1000,00 Ingrediente mg por comprimido Olanzapina 10 Lactosa anhídra 233,2 Celulosa microcristalina 64 Crospovidona 9,6 Estearato de magnesio no bovino 3,2

Después del mezclado, los comprimidos fueron recubiertos con la composición de 5 recubrimiento preparada en el Ejemplo de Preparación a 3,2 mg/comprimido.

Ejemplo 2

Los comprimidos recubiertos según el Ejemplo 1 fueron ensayados para impurezas a 10 diferentes temperaturas y humedad relativa.

% de impurezas totales; comprimidos de 10 mg almacenados en aluminio / ampollas de aluminio Comprimidos del Ej. 1 Zyprexa* 0 meses LOQ** 0,14 3 meses a 25ºC 60% de HR LOQ 0,28 1 mes a 40ºC 75% de HR 0,05 0,21 * Comprimido disponible comercialmente que contiene olanzapina ** Por debajo del límite de cuantificación

Ejemplo 3 Se mezclaron comprimidos de 20 mg con la composición siguiente.

Ingrediente mg por comprimido Olanzapina 20 Lactosa anhídra 304,3 Celulosa microcristalina 85,3 Crospovidona 12,8 Estearato de magnesio no bovino 4,3 426,7

Los comprimidos se mantuvieron en una placa de Petri abierta bajo luz visible (VIS) según las directrices...

 


Reivindicaciones:

1. Composición farmacéutica, la cual es un comprimido que comprende olanzapina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más excipientes farmacéuticos adecuados, en la que el comprimido está recubierto con un recubrimiento que comprende alcohol polivinílico que consiste en monómeros acetato/alcohol de vinilo.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el recubrimiento comprende además dióxido de titanio.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el recubrimiento 10 comprende además talco.

4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el recubrimiento contiene de 20 a 80% en peso de alcohol polivinílico en base al peso total del recubrimiento.

5. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 2 a 4, en la que el recubrimiento

15 contiene del 10 al 60% en peso de dióxido de titanio en base al peso total del recubrimiento.

6. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 3 a 5, en la que el recubrimiento contiene del 5 al 50% en peso de talco en base al peso total del recubrimiento.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la

20 que el recubrimiento contiene del 20 al 80% en peso de alcohol polivinílico, del 10 al 60% en peso de dióxido de titanio y del 5 al 50% en peso de talco, en base al peso total del recubrimiento.


 

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