Formulación farmacéutica compuesta por una suspensión que comprende un aceite con elevado contenido de esteres alquílicos de ácidograso poliinsaturado (PUFA) y microcápsulas las cuales comprenden al menos un polímero y una estatina

Formulación farmacéutica que comprende microcápsulas de estatinas suspendidas en ésteres alquílicos de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA).

Estado de la técnica

La presente invención describe una nueva composición farmacéutica para la administración de estatinas y su procedimiento de preparación.

La eficacia de las estatinas en la prevención primaria y secundaria de las enfermedades cardiovasculares ha sido demostrada en numerosos estudios clínicos. Evidencias recientes sugieren que el beneficio clínico obtenido con la terapia con estatinas podría estar relacionado con una reducción de los marcadores de inflamación sistémica (Ridker P.M., et al.; N. Engl. J. Med. 344:1959-65, 2001) más que a la reducción del nivel de colesterol. Si bien no ha sido posible evidenciar una relación directa del mecanismo antiinflamatorio de las estatinas en la reducción de los sucesos cardiovasculares, estudios recientes han evidenciado que el tratamiento con estatinas mejora la estabilidad de placa y reduce la reacción inflamatoria arterial en pacientes sometidos a endoarterectomía (Crisby M., et al.; Circulation 103:926-33, 2001). Por otra parte, en modelos experimentales la terapia con estatinas determina la reducción de expresores de la lesión inflamatoria como por ejemplo del contenido de macrófagos infiltrados (Van der Wal A.C., et al.; Circulation 89:36-44,1994), de la liberación de VCAM-1, de interleuquina-1ß y de factor tisular en la lesión arterioesclerótica (Sukhova GK, et al.; Arterioscler Thromb Vasc Biol 22:1452-8, 2002).

Los ácidos grasos poliinsaturados del tipo Omega-3 (O-3 PUFA) han demostrado un efecto beneficioso en la prevención de sucesos cardiovasculares (Bucher HC, et al.; Am. J. Med. 2002; 112:298-304), posiblemente mediante un mecanismo antiinflamatorio, antitrombótico y antiarritmico (Sethi S, et al.; Blood 2002: 100:-1340-6; Billman GE, et al.; Circulation 1999: 99:2452-7).

En el estado de la técnica (Salvi A., et al.; Curr. Ther. Res. 53 (6):717-21) también se describe una terapia de combinación de simvastatina con aceite de pescado, en donde ambas drogas se administran en dos cápsulas orales separadas. En este documento no se indica nada a cerca de una cápsula común para ambas drogas juntas.

Se han publicado diferentes patentes en las cuales se describen formulaciones farmacéuticas de estatinas como por ejemplo:

US5180589 o US5356896 en donde se describen formas de composición farmacéutica para estabilización de las estatinas a bajo pH.

US6235311 describe una composición farmacéutica combinación de una estatina y aspirina.

US5225202 describe una composición farmacéutica de estatinas en forma de pellets gastroprotegidos para proteger el producto abajo pH.

WO00/76482, WO00/57918 y WO00/57859 describen composiciones farmacéuticas formadas por agentes reguladores lipídicos en aceites o en tensioactivos.

WO02/100394 y WO03/103640 describen composiciones farmacéuticas formadas por nanopartículas de estatinas puras sin ningún recubrimiento protector dispersas en aceites farmacéuticamente aceptables, sin embargo este tipo de formulaciones presentan problemas de estabilidad de las estatinas si la temperatura de preparación del sistema supera los 40ºC como es el caso de la mayoría de las preparados para vía oral. Particularmente en WO03/103640, el aceite farmacéuticamente aceptable puede ser un aceite de pescado. Sin embargo, no se mencionan los problemas de estabilidad de la composición farmacéutica descrita en WO02/100394, ni resueltos, en WO03/10364.

Resumen de la invención

Como resultado de nuestras investigaciones, hemos desarrollado una nueva formulación consistente en una suspensión de microcápsulas de estatinas en ésteres alquílicos de PUFA en la cual las estatinas están aisladas del contacto con el ester alquílico de PUFA mediante una membrana polimérica que puede desintegrarse fácilmente en el medio gastrointestinal.

Este recubrimiento proporciona una estabilización de la estatina que elimina la aparición de productos de degradación de la estatina durante los procesos de elaboración de la suspensión de microcápsulas y de incorporación de la citada suspensión de microcápsulas de estatinas en esteres alquílicos de PUFA en el sistema de administración final del producto (cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, comprimidos, granulados, etc), aunque estos procesos se realicen a una temperatura superior a 40ºC.

Descripción detallada de la invención

Hemos desarrollado un nuevo preparado para las estatinas que sorprendentemente permite evitar los problemas de degradación que presentan las estatinas al formularlas en presencia de aceites con elevado contenido de esteres alquílicos de PUFA.

Por lo tanto, según un primer aspecto esencial, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica caracterizada porque está compuesta por una suspensión que comprende un aceite con más de 60% de esteres alquílicos de ácido graso poliinsaturado (PUFA) y microcápsulas las cuales comprenden al menos un polímero y una estatina.

Preferiblemente, dichos esteres alquílicos de ácido graso poliinsaturado (PUFA) pertenece a la serie de los Omega3, más preferiblemente se seleccionan del grupo formado por el ácido eicosapentaenóico, el ácido docosahexaenóico o mezclas de los mismos.

De acuerdo con una realización preferida según la presente invención, el éster alquílico de PUFA se selecciona del grupo formado por los ésteres etílicos, metílicos, propílicos, butílicos, o mezclas de los mismos.

Preferiblemente, las estatinas se seleccionan del grupo formado por la simvastatina, la lovastatina, la fluvastatina, la atorvastatina, la cerivastatina, la pravastatina , la rosuvastatina o mezclas de las mismas.

Preferiblemente, el polímero que recubre las microcápsulas de estatinas se selecciona del grupo formado por los poliesteres, los poliacrilatos, los policianoacrilatos, los polisacáridos, el polietilénglicol, o mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el polímero que recubre las microcápsulas de estatinas se selecciona del grupo formado por la gelatina, la carboximetilcelulosa, los alginatos, los carragenatos, las pectinas, la etilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, el acetoftalato de celulosa, el hidroxipropilmetil ftalato de celulosa, los copolímeros del ácido metilacrílico (Eudragit® L y S), los copolímeros del dimetilaminoetilmetacrilato (Eudragit® E), los copolímeros del trimetilamonioetilmetacrilato (Eudragit® RL y RS), los polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico o mezclas de los mismos.

Opcionalmente, una formulación farmacéutica según la presente invención comprende un antioxidante, preferiblemente el acetato de vitamina E. De acuerdo con una realización preferida según la presente invención, la formulación farmacéutica comprende carnitina.

Preferiblemente, las microcápsulas representan entre un 1% y un 60% del peso total de la formulación farmacéutica según la presente invención, y la cantidad de estatina incorporada en dichas microcápsulas está comprendida entre el 1% y el 80% en peso, preferiblemente entre el 1 y el 40% en peso con respecto al peso total de las microcápsulas.

De acuerdo con una realización preferida según la presente invención, el polímero comprende un aditivo plastificante, preferiblemente aquellos plastificantes que se seleccionan del grupo formado por el citrato de trietilo, el ftalato de butilo o mezclas de los mismos. Opcionalmente pueden incorporarse otros aditivos técnicos del polímero que mejoren o faciliten el proceso de encapsulación como, por ejemplo, fluidificantes, preferiblemente el talco.

La relación entre el ácido eicosapentaenóico y el ácido docosahexaenóico, preferiblemente, está comprendida entre 0,5 y 2.

De acuerdo con una realización preferida según la presente invención, la suspensión de microcápsulas está encapsulada por cápsulas de gelatina blanda para administración por vía oral. Preferiblemente, dichas cápsulas de gelatina blanda tienen un recubrimiento gastroprotector.

La preparación de las microcápsulas puede realizarse siguiendo cualquiera de los métodos descritos en la literatura. A modo de descripción y sin limitarse a ellos, los diferentes procedimientos de obtención de microcápsulas podrían agruparse en las siguientes categorías:

A) Métodos de coacervación simple

Se prepara una solución del...

1. Una formulación farmacéutica caracterizada porque está compuesta por una suspensión que comprende un aceite con más de 60% de esteres alquílicos de ácido graso poliinsaturado (PUFA) y microcápsulas las cuales comprenden al menos un polímero y una estatina, estando aislada dicha estatina del contacto con dichos ésteres alquílicos de PUFA por una membrana polimérica que puede desintegrarse fácilmente en el medio gastrointestinal.

2. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el PUFA pertenece a la serie de los Omega3.

3. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el PUFA se selecciona del grupo formado por ácido eicosapentaenóico, ácido docosahexaenóico o mezclas de los mismos.

4. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el éster alquílico de PUFA se selecciona del grupo formado por los ésteres etílicos, metílicos, propílicos, butílicos, o mezclas de los mismos.

5. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las estatinas se seleccionan del grupo formado por simvastatina, lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, pravastatina, rosuvastatina o mezclas de las mismas.

6. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el polímero que recubre las microcápsulas de estatinas se selecciona del grupo formado por poliesteres, poliacrilatos, policianoacrilatos, polisacáridos, polietilénglicol o mezclas de los mismos.

7. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el polímero que recubre las microcápsulas de estatinas se selecciona del grupo formado por gelatina, carboximetilcelulosa, alginatos, carragenatos, pectinas, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de celulosa, hidroxipropilmetil ftalato de celulosa, copolímeros del ácido metilacrílico, copolímeros de dimetilaminoetilmetacrilato, copolímeros de trimetilamonioetilmetacrilato, polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico o mezclas de los mismos.

8. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende un antioxidante.

9. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque dicho antioxidante es acetato de vitamina E.

10. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende carnitina.

11. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las microcápsulas representan entre un 1% y un 60% del peso total de la formulación.

12. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la cantidad de estatina incorporada en las microcápsulas está comprendida entre el 1% y el 80% en peso, con respecto al peso total de las microcápsulas.

13. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada porque la cantidad de estatina incorporada en las microcápsulas está comprendida entre el 1% y el 40% en peso, con respecto al peso total de las microcápsulas.

14. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además un aditivo plastificante del polímero.

15. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 14, caracterizada porque dicho aditivo plastificante del polímero se selecciona del grupo formado por citrato de trietilo, ftalato de butilo y mezclas de los mismos.

16. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 3-15, caracterizada porque la relación entre ácido eicosapentaenóico y ácido docosahexaenóico está comprendida entre 0,5 y 2.

17. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la suspensión de microcápsulas está encapsulada por cápsulas de gelatina blanda para administración por vía oral.

18. Una formulación según la reivindicación 17, caracterizada porque las cápsulas de gelatina blanda tienen un recubrimiento entérico o gastroprotector.