Un método para elaborar una dispersión sólida que comprende las etapas de:

combinar midostaurina con un vehículo y un agente solubilizante para formar una mezcla; procesar dicha mezcla en una extrusora mientras se calienta dicha mezcla; y extruir dicha mezcla para formar un producto extruido, en el que dicha midostaurina en dicho producto extruido está en un estado amorfo

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a un método para convertir el estado físico de un compuesto terapéutico escasamente soluble en agua, por ejemplo, a fin de fabricar una dispersión sólida. Específicamente, el método de la invención facilita el cambio de un compuesto de midostaurina de una estado altamente cristalino a un estado amorfo.

Antecedentes de la invención

Existen muchos compuestos terapéuticos escasamente solubles en agua en un estado físico que es altamente cristalino. Adicionalmente, tales compuestos terapéuticos altamente cristalinos a menudo tienen altos puntos de fusión. Convertir el estado físico de tal compuesto terapéutico a un estado amorfo permite tanto una mayor solubilidad como una disolución más rápida del compuesto terapéutico. Esto, así, puede incrementar la biodisponibilidad del fármaco.

W02006048296 se refiere a formas cristalinas y amorfas de midostaurina y a composiciones que comprenden las mismas.

Se han usado diversos métodos para alcanzar un estado amorfo que dé como resultado que el compuesto terapéutico se disperse molecularmente en un vehículo inerte, típicamente un polímero. Tales métodos incluyen evaporación del disolvente, secado por pulverización y fusión hasta una masa fundida. No todos estos procedimientos son ideales para convertir el compuesto terapéutico altamente cristalino hasta un estado amorfo. Algunos métodos pueden dar como resultado un producto que revierte, o se recristaliza, al estado cristalino. Otros métodos utilizan disolventes orgánicos que pueden no ser deseables debido a razones medioambientales y de seguridad.

De particular interés es la extrusión en estado fundido que usa una extrusora de doble tornillo para combinar un compuesto terapéutico con un vehículo inerte para formar una dispersión sólida. Típicamente, la extrusora de doble tornillo se calienta para facilitar la mezcladura del compuesto terapéutico con el vehículo. A veces, calentar una extrusora de fusión hasta una temperatura por encima del punto de fusión de un compuesto terapéutico puede no ser adecuado ya que la temperatura podría exceder el punto de fusión del vehículo, haciendo así que el vehículo se descomponga. Adicionalmente, algunos compuestos terapéuticos pueden descomponerse cuando se funden.

Así, hay una necesidad de un procedimiento que permita el uso de extrusión en estado fundido para convertir el estado físico de un compuesto terapéutico de altamente cristalino a amorfo que es particularmente apropiado para compuestos terapéuticos que tienen un alto punto de fusión y/o un atributo para descomponerse cerca de o en su punto de fusión. Esta invención se dirige a tal necesidad al utilizar un procedimiento de extrusión en estado fundido que incorpora un agente solubilizante. Este agente solubilizante permite que la temperatura de procesamiento para un compuesto terapéutico se disminuya a fin de conservar la integridad del compuesto terapéutico mientras que permite que el estado físico del compuesto terapéutico cambie de cristalino a amorfo. Además, tener tal procedimiento expande las posibilidades de formulación, ya que vehículos o polímeros que normalmente se descompondrían a temperaturas altas pueden usarse subsiguientemente proporcionando una mayor flexibilidad para el formulador farmacéutico.

Sumario de la invención

Se ofrece en la presente invención un método para elaborar una dispersión sólida que es particularmente útil para compuestos terapéuticos de alto punto de fusión (es decir, mayor que o igual a 200°C) y/o compuestos terapéuticos que son térmicamente lábiles. El procedimiento comprende las etapas de combinar tal compuesto terapéutico con un vehículo y un agente solubilizante para formar una mezcla; subsiguientemente procesar la mezcla en una extrusora con calor, y extruir la mezcla para formar un producto extruido. Durante el procesamiento en la extrusora de fusión, el agente solubilizante facilita la conversión del estado físico del compuesto terapéutico desde cristalino a amorfo, a una temperatura de procesamiento reducida. Esta conversión a un estado amorfo permite la formación de una dispersión sólida que comprende el compuesto terapéutico previamente cristalino.

En una realización adicional de la presente invención, el procedimiento usa un poloxámero, especialmente poloxámero 188, como el agente solubilizante. La extrusora de fusión se calienta hasta una temperatura de 50°C a 175°C o más particularmente de 150°C a 170°C.

Breve Descripción de los Dibujos

Los dibujos adjuntos, que se incorporan en y constituyen parte de la memoria descriptiva, ilustran una realización ejemplar de la presente invención.

La FIG.1 representa un gráfico que muestra dos diagramas de difracción de rayos X del polvo de una mezcla 5 física de los constituyentes ejemplares de la Tabla 2 en comparación con una dispersión sólida de los mismos constituyentes; y

la FIG. 2 representa un gráfico que muestra los diagramas de difracción de rayos X del polvo respectivos para los constituyentes individuales de la Tabla 2 y la mezcla física de los mismos.

Descripción Detallada de la Invención

10 La presente invención se refiere a un procedimiento de extrusión en estado fundido para elaborar una dispersión sólida de un compuesto terapéutico escasamente soluble, de alto punto de fusión, cristalino y/o térmicamente lábil, a saber midostaurina, en un vehículo inerte con un agente solubilizante al usar una extrusora de fusión, por ejemplo una extrusora de doble tornillo. Particularmente útiles como los agentes solubilizantes son copolímeros de bloques, por ejemplo, copolímeros de bloques sintéticos no iónicos de óxido de etileno y óxido de propileno, es decir, un poloxámero. Alternativamente, los agentes solubilizantes también pueden incluir otros tensioactivos además de la clase de copolímeros de bloques mencionada anteriormente.

Según se usa en la presente memoria, el término "composición farmacéutica" significa una mezcla que contiene un compuesto terapéutico que ha de administrarse a un mamífero, p. ej., un ser humano, a fin de prevenir, tratar o controlar una enfermedad o dolencia particular que afecte al mamífero. Según se usa en la presente memoria, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico correcto, adecuados para entrar en contacto con tejidos de animales, especialmente seres humanos, sin excesivas toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable. Según se usa en la presente memoria, el término "escasamente soluble" se refiere a ligeramente soluble o muy ligeramente soluble, según se define por la Farmacopea de EE. UU., p. ej., de aproximadamente 100 a 10.000 partes de disolvente requeridas para una parte de soluto.

Según se usa en la presente memoria, el término "cristalino" o " forma cristalina" significa que tiene un estado físico que es una disposición tridimensional regular de átomos, iones, moléculas o conjuntos moleculares. Las formas cristalinas tienen disposiciones reticulares de bloques de construcción llamados unidades asimétricas que están dispuestos de acuerdo con simetrías bien definidas en celdas unitarias que se repiten en tres dimensiones. En contraste, el término "amorfo" o "forma amorfa" se refiere a una estructura desorganizada (no ordenada). El estado físico de un compuesto terapéutico puede determinarse mediante técnicas ejemplares tales como difracción de rayos X, microscopía de luz polarizada y/o calorimetría de exploración diferencial. Según se usa en la presente memoria, el término compuesto terapéutico “térmicamente lábil” se refiere a un compuesto terapéutico que sufre degradación o descomposición espontánea cuando el compuesto terapéutico se calienta a, por encima de o cerca de su punto de fusión.

Según se usa en la presente memoria, el término "alto punto de fusión" se refiere a un punto de fusión o el punto más bajo en un intervalo de fusión que es mayor que o igual a 200°C.

40 El compuesto o los compuestos terapéuticos están presentes en las composiciones farmacéuticas de la presente invención en una cantidad o concentración terapéuticamente eficaz. Tal cantidad o concentración terapéuticamente eficaz... [Seguir leyendo]

1. Un método para elaborar una dispersión sólida que comprende las etapas de: combinar midostaurina con un vehículo y un agente solubilizante para formar una mezcla; procesar dicha mezcla en una extrusora mientras se calienta dicha mezcla; y extruir dicha mezcla para formar un producto extruido, en el que dicha midostaurina en dicho producto

5 extruido está en un estado amorfo.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además la etapa de comprimir dicho producto extruido para formar una forma de dosificación oral sólida.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente solubilizante es un poloxámero.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho poloxámero es poloxámero 188.

10 5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho calentamiento es de una temperatura de 50°C a 175°C.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho calentamiento es de una temperatura de 150°C a 170°C.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente solubilizante está presente en dicha mezcla 15 de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso de la mezcla.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha mezcla comprende además un plastificante.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho plastificante es sorbitol.

10. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto terapéutico tiene un punto de fusión igual a o mayor que 200°C.