Un procedimiento para fabricar antagonistas del receptor de taquiquinina de hidroisoindolina de Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en (2) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, (3) ciclopentenona, que está sin sustituir o sustituida con halógeno, hidroxilo o metilo (4) -(CO)-alquilo C1-6, (5) -(CO)-NH2, (6) -(CO)-NHalquilo C1-6, y (7) -(CO)-N(alquil C1-6)(alquilo C1-6); X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: (1) hidrógeno, (2) flúor, y (3) metilo; que comprende: Etapa (a) hacer reaccionar un ácido fenilacético de Fórmula (2) con SOCl2 en un disolvente aprótico opcionalmente en presencia de un primer catalizador para proporcionar un compuesto de Fórmula (3) Etapa (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (3) con NHMeOMe en presencia de una base inorgánica acuosa para proporcionar una amida de Weinreb de Fórmula (4) Etapa (c) hacer reaccionar la amida de Weinreb de Fórmula 4 con un reactivo de Grignard adecuado en un segundo disolvente aprótico seguido de una primera inactivación con Ac2O y una segunda inactivación con un ácido inorgánico acuoso para proporcionar una enona de Fórmula (5) Etapa (d) hacer reaccionar la enona de Fórmula (5) con un reactivo de silano en un tercer disolvente aprótico y una base orgánica para proporcionar un dieno de Fórmula (6) Etapa (e) hacer reaccionar un dieno de Fórmula (6) con un fumarato de Fórmula (7) en la que R es (-)-metilo y un ácido de Lewis en un disolvente no polar para proporcionar un compuesto de Fórmula (8) *Etapa (f) hidrolizar un compuesto de Fórmula (8) con reactivos de hidrólisis adecuados en un disolvente orgánico polar para proporcionar un compuesto de Fórmula (9) Etapa (g) reducir la funcionalidad de cetona del compuesto de Fórmula (9) con un primer agente reductor, seguido de reducción de CO2R con un segundo agente reductor en un disolvente aprótico para proporcionar un triol de Fórmula (10) Etapa (h) hacer reaccionar el triol de Fórmula (10) con un cloruro de alquilsulfonilo en presencia de una base orgánica para proporcionar un compuesto de Fórmula (11) en la que R 2 es metilo, etilo o propilo, Etapa (i) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11) con un compuesto de Fórmula (12) en presencia de un catalizador ácido en un disolvente aprótico para producir un compuesto de Fórmula (13) Etapa (j) ciclar el compuesto de Fórmula (13) con alilamina en un disolvente polar para proporcionar un compuesto de Fórmula (14) Etapa (k) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (14) con un tercer catalizador seguido de la adición de ácido para proporcionar un compuesto de Fórmula (15) opcionalmente en forma de una sal de ácido; Etapa (l) hacer reaccionar la sal de ácido del compuesto de Fórmula (15) con un reactivo de funcionalización en un disolvente polar para proporcionar el compuesto de Fórmula (I)

Antecedentes de la invención

La presente solicitud se refiere a un procedimiento de fabricación de ciertos antagonistas del receptor de taquiquinina de hidroisoindolina.

La sustancia P es un undecapéptido de origen natural que pertenece a la familia de péptidos de la taquiquinina, denominándose así esta última debido a su rápida acción contráctil sobre el tejido muscular liso extravascular. Las taquiquininas se distinguen por una secuencia carboxilo-terminal conservada. Además de la sustancia P, las taquiquininas de mamífero conocidas incluyen la neuroquinina A y la neuroquinina B. La nomenclatura actual designa a los receptores para sustancia P, neuroquinina A y neuroquinina B como neuroquinina-1 (NK-1), neuroquinina-2 (NK-2) y neuroquinina-3 (NK-3), respectivamente.

Los antagonistas de taquiquinina, y en particular sustancia P, son útiles en el tratamiento de afecciones clínicas que se caracterizan por la presencia de un exceso de actividad de taquiquinina, en particular de sustancia P, incluyendo trastornos del sistema nervioso central, nocicepción y dolor, trastornos gastrointestinales, trastornos de la función de la vejiga y enfermedades respiratorias.

Se desvela un procedimiento alternativo para preparar compuestos de la misma clase estructural en el documento WO2005/073191 (Merck & Co., Inc.) que reivindica prioridad a partir del 26 de enero de 2005. El procedimiento se analiza adicionalmente a continuación en el presente documento.

El documento WO97/14671 (Merck & Co., Inc.) desvela compuestos que tienen un resto ciclohexano en lugar de la isoquinolina hidrogenada de los compuestos de la presente solicitud; además, el grupo fenilo en la posición 2 de este resto ciclohexano no está sustituido por flúor.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar ciertos compuestos de hidroisoindolina que son útiles como antagonistas del receptor de neuroquinina-1 (NK-1), e inhibidores de taquiquinina y, en particular, la sustancia P. Los compuestos son útiles en el tratamiento de ciertos trastornos, incluyendo emesis, incontinencia urinaria, depresión y ansiedad.

Descripción detallada de la invención

En un aspecto, la invención incluye un procedimiento de fabricación de antagonistas del receptor de taquiquinina de hidroisoindolina de Fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en

(2) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo,

(3) ciclopentenona, que está sin sustituir o sustituida con halógeno, hidroxilo o metilo,

(4) -(CO)-alquilo C1-6,

(5) -(CO)-NH2,

(6) -(CO)-NHalquilo C1-6, y

(7) -(CO)-N(alquil C1-6)(alquilo C1-6); X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) flúor, y

(3) metilo;

que comprende: Etapa (a) hacer reaccionar un ácido fenilacético de Fórmula (2)

**(Ver fórmula)**

con SOCl2 en un disolvente aprótico opcionalmente en presencia de un primer catalizador para proporcionar un compuesto de Fórmula (3)

**(Ver fórmula)**

Etapa (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (3) con NHMeOMe en presencia de una base inorgánica acuosa para proporcionar una amida de Weinreb de Fórmula (4)

**(Ver fórmula)**

Etapa (c) hacer reaccionar la amida de Weinreb de Fórmula 4 con un reactivo de Grignard adecuado en un segundo disolvente aprótico seguido de una primera inactivación con Ac2O y una segunda inactivación con un ácido inorgánico acuoso para proporcionar una enona de Fórmula (5)

**(Ver fórmula)**

Etapa (d) hacer reaccionar la enona de Fórmula (5) con un reactivo de silano en un tercer disolvente aprótico y una base orgánica para proporcionar un dieno de Fórmula (6)

**(Ver fórmula)**

Etapa (e) hacer reaccionar un dieno de Fórmula (6) con un fumarato de Fórmula (7)

**(Ver fórmula)**

en la que R es (-)-metilo y un ácido de Lewis en un disolvente no polar para proporcionar un compuesto de Fórmula (8)

**(Ver fórmula)**

*Etapa (f) hidrolizar un compuesto de Fórmula (8) con reactivos de hidrólisis adecuados en un disolvente orgánico polar para proporcionar un compuesto de Fórmula (9)

**(Ver fórmula)**

Etapa (g) reducir la funcionalidad de cetona del compuesto de Fórmula (9) con un primer agente reductor, seguido de reducción de CO2R con un segundo agente reductor en un disolvente aprótico para proporcionar un triol de Fórmula (10)

**(Ver fórmula)**

Etapa (h) hacer reaccionar el triol de Fórmula (10) con un cloruro de alquilsulfonilo en presencia de una base orgánica para proporcionar un compuesto de Fórmula (11)

**(Ver fórmula)**

en la que R2 es metilo, etilo o propilo, Etapa (i) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11) con un compuesto de Fórmula (12)

**(Ver fórmula)**

en presencia de un catalizador ácido en un disolvente aprótico para producir un compuesto de Fórmula (13)

**(Ver fórmula)**

Etapa (j) ciclar el compuesto de Fórmula (13) con alilamina en un disolvente polar para proporcionar un compuesto de Fórmula (14)

**(Ver fórmula)**

Etapa (k) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (14) con un tercer catalizador seguido de la adición de ácido para proporcionar un compuesto de Fórmula (15)

**(Ver fórmula)**

en forma de una sal de ácido;

Etapa (l) hacer reaccionar la sal de ácido del compuesto de Fórmula (15) con un reactivo de funcionalización en un disolvente polar para proporcionar el compuesto de Fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

Con respecto a la Etapa (a), la relación de equivalentes de (2) con respecto a SOCl2 es típicamente de 9:11 a 1:1,4. La relación preferida es 1:1,2. Para los propósitos de la presente solicitud, el disolvente aprótico incluye tolueno y benceno. Se prefiere tolueno. Para los propósitos de la presente memoria descriptiva, el primer catalizador se define de forma que incluye dimetilformamida. La relación de equivalentes molares de (2) con respecto al primer catalizador es de 0,02. La reacción se realiza típicamente en un intervalo de temperaturas de 20 a 100 ºC. El intervalo preferido es de 60 a 80 ºC. Se deja que la reacción se desarrolle hasta que se completa sustancialmente, típicamente en 0,5 horas a 3 horas.

Con respecto a la Etapa (b), la relación de equivalentes molares de (3) con respecto a NHMeOMe (en forma de la sal HCl) es típicamente de 1:1,2 a 1: 2,0. La relación preferida es 1:1,5. La reacción se realiza típicamente en un 15 intervalo de temperaturas de -20 a 40 ºC. El intervalo preferido es 0 a 20 ºC. Se deja que la reacción se desarrolle hasta que se completa sustancialmente, típicamente en 1 a 4 horas. En un aspecto preferido, la Etapa (a) y la Etapa

(b) se realizan en un solo paso sin aislamiento del intermedio.

Con respecto a la Etapa (c), la relación de equivalentes molares de (4) con respecto al reactivo de Grignard es típicamente de 0,9:1,1 a 1,0:1,6. Preferentemente, existe un exceso de reactivo de Grignard, tal como un exceso del 20 20% al 40%. Los reactivos de Grignard incluyen vinil magnesio o bromuro de vinil magnesio. Para los propósitos de la presente memoria descriptiva, el segundo disolvente aprótico incluye tolueno, THF, Metil-t-butil éter (MTBE). El

disolvente preferido es una mezcla de tolueno y THF. La reacción se realiza típicamente en un intervalo de temperaturas de -78 a 0 ºC. El intervalo preferido es de -40 a -20 ºC. La reacción se interrumpe con 1,5 a 2 equiv. de anhídrido acético y después con un tampón ácido acuoso tal como NH4Cl, típicamente de 0,5 a 2 horas después de que haya comenzado la reacción.

Con respecto a la Etapa (d), la relación molar de (5) con respecto al reactivo de silano es típicamente de 0,9:1 a 1:2,0. La relación preferida es 1:1,6. Los reactivos de silano adecuados incluyen clorotrietilsilano, clorotrimetilsilano y t-butildimetilclorosilano. El reactivo de silano preferido es clorotrietilsilano o clorotrimetilsilano. La relación molar de

(5) con respecto a la base orgánica es típicamente de 0,9:1 a 1:2,0. La relación preferida es 1:1,6, Las bases orgánicas adecuadas incluyen trietilamina, etildiisopropilamina... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para fabricar antagonistas del receptor de taquiquinina de hidroisoindolina de Fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que 5 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en

(2) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo,

(3) ciclopentenona, que está sin sustituir o sustituida con halógeno, hidroxilo o metilo

(4) -(CO)-alquilo C1-6,

(5) -(CO)-NH2, 10 (6) -(CO)-NHalquilo C1-6, y

(7) -(CO)-N(alquil C1-6)(alquilo C1-6); X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) flúor, y 15 (3) metilo;

que comprende: Etapa (a) hacer reaccionar un ácido fenilacético de Fórmula (2)

**(Ver fórmula)**

con SOCl2 en un disolvente aprótico opcionalmente en presencia de un primer catalizador para proporcionar un compuesto de Fórmula (3)

**(Ver fórmula)**

Etapa (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (3) con NHMeOMe en presencia de una base inorgánica acuosa para proporcionar una amida de Weinreb de Fórmula (4)

**(Ver fórmula)**

Etapa (c) hacer reaccionar la amida de Weinreb de Fórmula 4 con un reactivo de Grignard adecuado en un segundo disolvente aprótico seguido de una primera inactivación con Ac2O y una segunda inactivación con un ácido inorgánico acuoso para proporcionar una enona de Fórmula (5)

**(Ver fórmula)**

Etapa (d) hacer reaccionar la enona de Fórmula (5) con un reactivo de silano en un tercer disolvente aprótico y una base orgánica para proporcionar un dieno de Fórmula (6)

**(Ver fórmula)**

Etapa (e) hacer reaccionar un dieno de Fórmula (6) con un fumarato de Fórmula (7)

**(Ver fórmula)**

en la que R es (-)-metilo y un ácido de Lewis en un disolvente no polar para proporcionar un compuesto de Fórmula (8)

**(Ver fórmula)**

*Etapa (f) hidrolizar un compuesto de Fórmula (8) con reactivos de hidrólisis adecuados en un disolvente orgánico polar para proporcionar un compuesto de Fórmula (9)

**(Ver fórmula)**

Etapa (g) reducir la funcionalidad de cetona del compuesto de Fórmula (9) con un primer agente reductor, seguido de reducción de CO2R con un segundo agente reductor en un disolvente aprótico para proporcionar un triol de Fórmula (10)

**(Ver fórmula)**

Etapa (h) hacer reaccionar el triol de Fórmula (10) con un cloruro de alquilsulfonilo en presencia de una base orgánica para proporcionar un compuesto de Fórmula (11)

**(Ver fórmula)**

en la que R2 es metilo, etilo o propilo, Etapa (i) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11) con un compuesto de Fórmula (12)

**(Ver fórmula)**

en presencia de un catalizador ácido en un disolvente aprótico para producir un compuesto de Fórmula (13)

**(Ver fórmula)**

Etapa (j) ciclar el compuesto de Fórmula (13) con alilamina en un disolvente polar para proporcionar un compuesto de Fórmula (14)

**(Ver fórmula)**

Etapa (k) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (14) con un tercer catalizador seguido de la adición de ácido para proporcionar un compuesto de Fórmula (15)

**(Ver fórmula)**

opcionalmente en forma de una sal de ácido;

Etapa (l) hacer reaccionar la sal de ácido del compuesto de Fórmula (15) con un reactivo de funcionalización en un disolvente polar para proporcionar el compuesto de Fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de Fórmula (I) es

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la Etapa (a) y la Etapa (b) se realizan en un solo recipiente de reacción sin aislamiento del intermedio.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que

**(Ver fórmula)**

en la Etapa (a) el disolvente aprótico es tolueno o benceno; y el primer catalizador es Di-metilformamida; en la Etapa

(c) el segundo disolvente aprótico es THF o Metil-t-butil éter o una mezcla de tolueno y THF; el reactivo de Grignard es vinil magnesio o bromuro de vinil magnesio; en la Etapa (d) el reactivo de silano es clorotrietilsilano, clorotrimetilsilano o t-butildimetilclorosilano; la base orgánica es trietilamina, etildiisopropilamina o DBU; el disolvente es THF, MeCN, tolueno, benceno o éter o una mezcla de los mismos; en la Etapa (e), el catalizador de ácido de Lewis es Et2AlCl, iBu2AlCl o EtAlCl2; el disolvente es tolueno, cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano o benceno; en la Etapa (f) el agente de hidrólisis es HCl acuoso, HBr, HF o HI; el disolvente es MeCN o THF; en la Etapa (g) el primer agente reductor es LiAl(OtBu)3H o NaBH4; el segundo agente reductor es LiAlH4 y LiBH4.; el disolvente es THF o diglima; en la Etapa (h), el cloruro de alcanosulfonilo es cloruro de propanosulfonilo, cloruro de etanosulfonilo o cloruro de metanosulfonilo; la base orgánica es 2,4,6-colidina, etildiisopropilamina, tetrametilpiperidina, pentametilpiperidina, 2,6-lutidina o trietilamina; el disolvente es MeCN, THF, cloruro de metileno, EtOAc o iPrOAc, 1,2-dicloroetano; en la Etapa (i) el catalizador ácido es HBF4, BF3 o CF3SO3H; el disolvente es cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano; en la Etapa (j) el disolvente es 2-propanol, MeOH, EtOH o i-PrOAc; en la Etapa (k) el disolvente es THF o MTBE; y en la Etapa (l) el disolvente es 2-propanol o tolueno y el reactivo de funcionalización es un haluro de alquil(arilo), un triflato de alquil(arilo), un anhídrido dialquil(aril)carbónico, un haluro de acilo, un cloroformiato de alquil(arilo), haluro de alquil(aril)sulfonilo, un haluro de haloalquil(aril)sulfonilo, un haluro de alcanoílo, un haluro bencílico, un haloCON(alquilo o arilo)2, un alquil(aril)aldehído o cetona en presencia de un agente reductor, o sulfonilato.

5. Un procedimiento para fabricar un compuesto de Fórmula (I) que comprende:

**(Ver fórmula)**

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en

(2) alquilo C1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, hidroxilo o fenilo, 5 (3) ciclopentenona, que está sin sustituir o sustituida con halógeno, hidroxilo o metilo,

(4) -(CO)-alquilo C1-6,

(5) -(CO)-NH2,

(6) -(CO)-NHalquilo C1-6, y

(7) -(CO)-N(alquil C1-6)(alquilo C1-6); 10 X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en:

(1) hidrógeno,

(2) flúor, y

(3) metilo;

que comprende 15 Etapa (k) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (14)

**(Ver fórmula)**

con un catalizador seguido de la adición de ácido para proporcionar un compuesto de Fórmula (15)

**(Ver fórmula)**

opcionalmente en forma de una sal de ácido;

y después Etapa (l) hacer reaccionar la sal de ácido del compuesto de Fórmula (15) con un agente de funcionalización en un disolvente polar para proporcionar el compuesto de Fórmula (I).

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el compuesto de Fórmula (I) es

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6 que comprende Etapa (j) ciclar el compuesto de Fórmula (13)

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que R2 es metilo, etilo o propilo, con alilamina en un disolvente polar para proporcionar un compuesto de Fórmula (14)

**(Ver fórmula)**

Etapa (k) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (14) con un tercer catalizador seguido de la adición de ácido para proporcionar un compuesto de Fórmula (15)

**(Ver fórmula)**

en forma de una sal de ácido;

Etapa (1) hacer reaccionar la sal de ácido del compuesto de Fórmula (15) con un reactivo de funcionalización en un disolvente polar para proporcionar el compuesto de Fórmula (I)

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7 que comprende Etapa (i) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11) con un compuesto de Fórmula (12)

**(Ver fórmula)**

en presencia de un catalizador ácido en un disolvente aprótico para producir un compuesto de Fórmula (13)

**(Ver fórmula)**

10 Etapa (j) ciclar el compuesto de Fórmula (13) con alilamina en un disolvente polar para proporcionar un compuesto

de Fórmula (14)

**(Ver fórmula)**

Etapa (k) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (14) con un tercer catalizador seguido de la adición de ácido para proporcionar un compuesto de Fórmula (15)

**(Ver fórmula)**

en forma de una sal de ácido;

Etapa (l) hacer reaccionar la sal de ácido del compuesto de Fórmula (15) con un reactivo de funcionalización en un disolvente polar para proporcionar el compuesto de Fórmula (1).

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 en el que en la Etapa (i) el catalizador ácido es HBF4, BF3 o CF3SO3H; el disolvente es cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano; en la Etapa (j) el disolvente es 2-propanol, MeOH, EtOH o i-PrOAc; en la Etapa (k) el disolvente es THF o MTBE; y en la Etapa (l) los disolventes es 2-propanol o tolueno.

10. Un procedimiento para fabricar un compuesto de Fórmula 13

**(Ver fórmula)**

en la que R2 es metilo, etilo o propilo, Etapa (i) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (11)

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de Fórmula (12)

**(Ver fórmula)**

en presencia de un catalizador ácido en un disolvente aprótico para producir un compuesto de Fórmula (13).

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 en el que R2 es propilo,

el catalizador ácido es HBF4, BF3 o CF3SO3H; y el disolvente es cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, tolueno, 10 trifluorotolueno o ciclohexano.

12. Un procedimiento para fabricar un compuesto de Fórmula 14

**(Ver fórmula)**

que comprende: Etapa (j) ciclar el compuesto de Fórmula (13)

**(Ver fórmula)**

en la que R2 es metilo, etilo o propilo, con alilamina en un disolvente polar para proporcionar un compuesto de Fórmula (14).

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R2 es propilo, y en la Etapa (j) el disolvente es 2-propanol, MeOH, EtOH o i-PrOAc.