DÍMEROS DE DERIVADOS DE ARTEMISININA, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA.

Dímeros de derivados de artemisinina, su preparación y su aplicación en terapéutica. La presente invención se refiere a dímeros de derivados de la artemisinina, a su preparación y a su aplicación en terapéutica. Más particularmente, la invención se refiere a dímeros de derivados de artemisinina que presentan una actividad anticancerígena, y en particular una actividad inhibidora de la proliferación celular. Hasta ahora, la mayoría de los compuestos comerciales utilizados en quimioterapia plantean problemas importantes de efectos secundarios, de tolerancia por los pacientes o también de resistencia. Así, hay una importante necesidad de nuevas clases de compuestos susceptibles de actuar como agentes anticancerígenos. Entre los productos naturales, la artemisinina es un endoperóxido sesquiterpeno que se ha aislado en 1971 de la planta Artemisia annua y que presenta propiedades contra la malaria. Se han preparado algunos derivados simples tales como la dihidroartemisinina o el artemeter y que presentan igualmente propiedades contra la malaria. Además de esta actividad, se ha demostrado que algunos derivados y dímeros de la artemisinina presentan propiedades anticancerígenas (J. Med. Chem. 2003, 46, 987-994, patente US 6,790,863). El problema que propone resolver la presente invención es obtener nuevos productos en forma de dímeros de artemisinina que presentan actividad anti-cancerígena. La presente invención tiene por objeto los productos tales como se definen en una de las reivindicaciones 1 a 9. Técnica anterior Ninguno de estos dímeros de la técnica anterior (J. Med. Chem. 2003, 46, 987-994 ; patente US 8,790,863) está sustituido con un grupo B1 o B2 tal como se describe anteriormente según la presente invención. La patente US 6790863 describe dímeros de artemisina que no comprenden un sustituyente -CF3 y que presentan un resto A diferente. El artículo « Trioxane dimers have potent antimalarial antiproliferative and antitumor activities in vitro» Bioorganic and medicinal chemistry, Vol.5, N°7, 1997, páginas 1257-1265 describe dímeros que no comprenden el sustituyente -CF3. Este documento se refiere además a un campo técnico diferente, el de los compuestos contra la malaria. La patente US 2005/038024 se refiere a un campo técnico diferente, el de compuestos contra la malaria. Además, no describe ni sugiere los dímeros. Entre estos productos, los productos preferidos son aquellos para los que A es S-, -SO- o también -SO2-. Otros productos de fórmula general (I) son aquellos para los que A es -N(CH3)- . Según la presente invención, n1 y n2 son preferiblemente idénticos y tienen por valor 2, 3 ó 4. Otros productos de fórmula general (I) son aquellos para los que A se elige entre NH-, -N(CH2-C(O)O-CH2-CH3)- o ­ N(CH2-COOH)-, y opcionalmente caracterizados por que n1 y n2 son idénticos y tienen por valor 2. Otros productos de fórmula general (I) son aquellos para los que A se elige entre alquenileno (C1-C6) o epóxido, y opcionalmente caracterizados por que n1 y n2 son idénticos y tienen por valor 1. Otros productos de fórmula general (I) son aquellos para los que A se elige entre NHCO- o -1,2,3-triazol, y opcionalmente caracterizados por que n1 y n2 son diferentes y tienen independientemente por valor 1 ó 2. Los productos de fórmula (I) pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Los productos de fórmula (I) pueden existir en estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se pueden preparar con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo para la purificación o aislamiento de los productos de fórmula (I), también forman parte de la invención. Los productos de la fórmula (I) también pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos también forman parte de la invención. En el marco de la presente invención, se entiende por: ES 2 367 715 T3 2 un átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, etc.; un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico. Como ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, 5 metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc; un grupo fluoroalquilo: un grupo alquilo en el cual uno o varios átomos de hidrógeno se han sustituido con un átomo de flúor; un grupo alquenilo : un grupo alifático mono o poliinsaturado, lineal o ramificado, que comprende por ejemplo una o dos insaturaciones etilénicas; 10 un grupo alquinilo : un grupo alifático mono- o poli-insaturado, lineal o ramificado, que comprende por ejemplo una o dos insaturaciones acetilénicas. Se entiende que el grupo divalente A es susceptible de estar unido en los dos sentidos posibles. Según la presente invención, los productos de fórmula general (I) pueden separarse según los métodos convencionales de la química orgánica. En los esquemas 1 a 4 a continuación se ilustran ejemplos de síntesis, en los que los productos 15 de partida y los reactivos, cuando su modo de preparación no se describa, están disponibles en el mercado o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse según métodos que se describen allí o que son conocidos por el experto en la materia. ES 2 367 715 T3 Esquema 1 3 ES 2 367 715 T3 Esquema 2 Esquema 3 4 ES 2 367 715 T3 Esquema 4 Un objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un producto de fórmula general (I) caracterizado por que el producto de fórmula general (III) siguiente : en el que B representa un sustituyente -CF3 sufre una sustitución del átomo de bromo con ayuda de un nucleófilo tal como un bromo-alcohol, para formar un producto de fórmula general (II) siguiente en el que X representa O, n representa n1 o n2, tal como se ha definido anteriormente, y en el que bien G representa un 10 grupo saliente tal como un átomo de bromo, a continuación este producto de fórmula general (II) sufre una sustitución nucleófila para formar un dímero de fórmula general (I) o un precursor de un producto de fórmula general (I), bien G representa una función química F1, que puede activarse opcionalmente mediante una reacción de reducción o de oxidación, a continuación este producto de fórmula general (II) reacciona con otro producto de fórmula (II) donde G representa un grupo saliente tal como un átomo de bromo o una función química F2 susceptible de reaccionar con F1, 15 para formar un dímero de fórmula general (I) o un precursor de un producto de fórmula general (I). Un objeto de la presente invención se refiere más particularmente a productos de fórmula general (II) en la que X es un átomo de oxígeno, n tiene por valor 0,1, 2, 3, o 4, B es un grupo trifluorometilo y G representa un átomo de bromo, un grupo N3, -NH2, alquenilo, alquinilo o COOH. Estos compuestos son útiles como productos intermedios para la síntesis de productos de fórmula general (I). Se entiende por grupo saliente, un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula por ruptura de una unión heterolítica, con separación de un par de electrones. Por ejemplo, este grupo puede ser así reemplazado fácilmente por otro grupo durante una reacción de sustitución. Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halógenos o un grupo hidroxi activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes así como referencias para su preparación se proporcionan en « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3ª Edición, Wiley Interscience, p. 310-316, Los ejemplos siguientes describen la preparación de ciertos compuestos conformes a la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no hacen más que ilustrar la presente invención. Abreviaturas: °C grado Celsius CCM cromatografía sobre capa delgada; desplazamiento químico; d doblete; dd doblete de dobletes; DMSO-d 6 sulfóxido de dimetilo deuterado; dt doblete de tripletes; eq. equivalente ; ES+/- electropulverización (modos positivo/negativo); g gramo; h horas; Hz hertzios; CI50 constante de inhibición del 80% de la actividad; J constante de acoplamiento; m multiplete; mg miligramo: MHz megahercio : ml mililitros; µL microlitros; mm milímetros; µm micrómetro mmol milimol ; ppm partes por millón; q cuadruplete; Rf factor de retención; RMN 1 H resonancia magnética nuclear de protón; s singlete;... [Seguir leyendo]

5 a). A es un grupo divalente seleccionado de -S-, -SO-, -SO2-, -NH-, -N(CH2-C(O)O-CH2-CH3)- o ­ N(CH2-COOH)-, epóxido, alquenileno (C1-C6), -NHCO-, 1,2,3-triazol ; b). X1 y X2 son idénticos y son O ; c). n1 y n2 son iguales o diferentes, y tienen por valor 1, 2, 3 ó 4 ; en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato. 10 2. Producto según la reivindicación 1, caracterizado por que n1 y n2 son iguales y tienen por valor 2, 3 ó 4. 3. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque A se selecciona de -NH-, -N(CH2-C(O)O-CH2­ CH3)- o -N(CH2-COOH)- y por que n1 y n2 son iguales y tienen por valor 2. 4. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque A se selecciona de alquenileno(C1-C6) o 15 epóxido y por que n1 y n2 son iguales y tienen por valor 1. 5. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque A se selecciona de -NHCO- o 1,2,3-triazol y por que n1 y n2 son diferentes y tienen independientemente por valor 1 ó 2. 6. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que el producto está en forma 20 no quiral, o racémica, o enriquecida en un estereoisómero, o enriquecida en un enantiómero; y por que está opcionalmente salificado. ES 2 367 715 T3 25 7. Producto según la reivindicación 1, seleccionado de la siguiente lista : (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[tiobis(2,1etanodiiloxi)]bis[decahidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2benzodioxepina; (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[sulfinilbis 30 (2,1-etanodiiloxi)]bis[decahidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2benzodioxepina; (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[sulfonilbis( 2,1-etanodiiloxi)]bis[decahidro-3,6,9-trimetil-10-trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2benzodioxepina; 35 (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[tiobis(3,1propanodiiloxi)]bis[decahidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,-12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2benzodioxepina; 21 ES 2 367 715 T3 (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[sulfinilbis (3,1-propanodiiloxi)]bis[decahidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]­ 1,2-benzodioxepina; (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[sulfonilbis (3,1-propanodiiloxi)]bis[decahidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]­ 1,2-benzodioxepina; (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[tiobis(4,1butanodiiloxi)]bis[decahidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2benzodioxepina; 2-[[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-decahidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi­ 12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10-il]oxi]-N-[2-[[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)decahidro-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-3,12-epoxi-12H-pirano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10il]oxi]etil]-N-metiletanamina; 2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3,12-epoxi[1,2] dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}-N-(2-{((3S,5aS,6R,8aS,9R,10 R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10­ (trifluorometil)decahidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etil)etanamina; N,N-bis(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3,12epoxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etil)glicinato de etilo; N,N-bis(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3,12epoxi[1,2]dioxepino[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etil)glicina; 2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3,12-epoxi[1,2] dioxepin[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}-N-(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10­ (trifluorometil)decahidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepin[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etil)acetamida; (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[(2E)-but-2en-1,4-diilbis(oxi)]bis[3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-decahidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepin[4,3i]isocromeno]; (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R,10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[(2Z)-but-2en-1,4-diilbis(oxi)]bis[3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)-decahidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepin[4,3i]isocromeno]; (3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR,3'S,5'aS,6'R,8'aS,9'R, 10'R,12'R,12'aR)-10,10'-[(2R,3R)oxirano-2,3-diilbis(metilenoxi)]bis[3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3,12epoxi[1,2]dioxepin[4,3-i]isocromeno]; (1-(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3,12-epoxi [1,2] dioxepin[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}etil)-4-({[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil­ 10-(trifluorometil)decahidro-3,12-epoxi[1,2]dioxepin[4,3-i]isocromen-10-il]oxi}metil)-1H-1,2,3triazol; 1-(2-{[(3S,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimetil-10-(trifluorometil)decahidro-3,12-epoxi