DERIVADOS SUSTITUIDOS DE PIPERIDINA ESPIROCÍCLICA COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR DE HISTAMINA H3.

Derivados sustituidos de piperidina espirocíclica como ligandos del receptor de histamina H3 Campo técnico La presente invención se refiere a derivados sustituidos de piperidina espirocíclica, a su uso como antagonistas/agonistas inversos del receptor H3, a los procesos para su preparación y a composiciones farmacéuticas de los mismos. Antecedentes Las publicaciones citadas a lo largo de la presente divulgación se incorporan en su totalidad en el presente documento por referencia. La histamina es un modulador bien establecido de la actividad neuronal. En la literatura se han informado al menos cuatro subtipos de receptores de histamina: H1, H2, H3 y H4. Los receptores de histamina H3 desempeñan un papel fundamental en la neurotransmisión en el sistema nervioso central. El receptor H3 fue descubierto en 1983, originalmente en las neuronas que contienen histamina, en las que se demostró que funciona de modo presináptico, regulando la liberación y la síntesis de la amina biógena histamina (Arrang y col., 1983), considerada actualmente un neurotransmisor bien establecido. Los receptores H3 se expresan de manera predominante en el cerebro, en áreas como la corteza cerebral, la amígdala, el hipocampo, el cuerpo estriado, el tálamo y el hipotálamo. Los receptores H3 también se localizan de manera presináptica en las terminaciones nerviosas histaminérgicas y funcionan como autorreceptores inhibidores (Alguacil y Perez-Garcia, 2003; Passani y col., 2004; Leurs y col., 2005; Celanire y col., 2005; Witkin and Nelson, 2004). Cuando estos receptores son activados por la histamina, se inhibe la liberación de histamina. Los receptores H3 también se pueden encontrar en áreas periféricas (piel, pulmón, sistema cardiovascular, intestino, tracto gastrointestinal, etc.). Los receptores H3 también están implicados en la regulación presináptica de la liberación de acetilcolina, dopamina, GABA, glutamato y serotonina (véase Repka-Ramirez, 2003; Chazot and Hann, 2001; Leurs y col., 1998). El receptor H3 demuestra un alto grado de actividad constitutiva o espontánea (por ejemplo, el receptor se encuentra activo en ausencia de estimulación agonista) in vitro e in vivo, por consiguiente, los ligandos para el receptor pueden mostrar efectos como agonistas, antagonistas neutrales o agonista inversos. La ubicación y la función de las neuronas histaminérgicas en el SNC sugiere que los compuestos que interactúan con el receptor H3 pueden tener utilidad en una serie de aplicaciones terapéuticas, incluyendo la narcolepsia o los trastornos de la programación del sueño y la vigilia, la conducta alimentaria, los trastornos de la alimentación, la obesidad, la cognición, el estado de alerta y la memoria, los trastornos del estado de ánimo, la alteración de la atención, el trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la enfermedad de Alzheimer/demencia, la esquizofrenia, el dolor, el estrés, la migraña, los mareos, la depresión, los trastornos psiquiátricos y la epilepsia (Leurs y col., 2005; Witkin and Nelson, 2004, Hancock and Fox 2004; Esbenshade y col., 2006). Un antagonista/agonista inverso de H3 podría resultar importante para trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios como el asma, inflamación e infarto de miocardio. Ohtake y col., (documento US 2006/0178375 A1) dieron a conocer compuestos que, según los informes, presentan actividad como antagonistas o agonistas inversos del receptor de histamina H3 y que pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de la obesidad, la diabetes, las anomalías de secreción hormonal o los trastornos del sueño. Celanire y col., (los documentos WO 2006/103057 A1 y WO 2006/103045) dieron a conocer compuestos que comprenden un resto oxazolina o tiazolina, los procedimientos para su preparación, sus composiciones farmacéuticas y sus usos como ligandos de H3. Bertrand y col., (documento WO 2006/117609 A2) dieron a conocer nuevos ligandos del receptor de histamina H3, los procesos para su preparación y sus aplicaciones terapéuticas. Schwartz y col., (documento WO 2006/103546 A2) dieron a conocer ciertos procedimientos de tratamiento para la enfermedad de Parkinson, la apnea obstructiva del sueño, la narcolepsia, la demencia con cuerpos de Lewy y/o la demencia vascular utilizando derivados de alquilamina no imidazol que son antagonistas de los receptores H3 de la histamina. Apodaca y col., (documento EP 1311482 B1) dieron a conocer ciertas ariloxipiperidinas no imidazol como ligandos del receptor H3, su síntesis y su uso para el tratamiento de los trastornos y las afecciones mediados por el receptor de la histamina. Xu y col., dieron a conocer ciertas fenil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonas sustituidas en posición 6, su síntesis y la actividad inhibidora de la agregación plaquetaria en conejos inducida por ADP in vitro. 2   Barker y col., (documento US 2006/0217375) dieron a conocer compuestos de espiro[benzodioxano] como antagonistas activos del receptor 1 de la orexina y potencialmente útiles en la profilaxis y el tratamiento de los trastornos relacionados con el receptor 1 de la orexina y los trastornos relacionados con el receptor 2 de la orexina. Por consiguiente, existe una necesidad de nuevas clases de compuestos que interactúen con el receptor H3. Resumen La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I): y a las formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas y formas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: R 1 es cicloalquilo C3-C8; W es -CH2-, -CH2CH2- o -CH2-O-; k es 0, 1 o 2; m es 0, 1 o 2; y la suma de m y k es 1, 2 o 3; Y 2 =Y 3 es -C(X)=CH- o -CH=C(X)-; X es R 2 , -OR 2 , -(alquilo C1-C3)-R 2 , -O-(alquilo C1-C3)-R 2 , -NHR 2 , -NHC(=O)R 2 o -NHC(=O)NHR 2 ; en los que dicho alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con -OH o alcoxi C1-C4; R 2 es A es F, Cl o Br; R 3 es H, F o alquilo C1-C4; R 4 es H, F o alquilo C1-C4; R 4A es H, F, CI, Br o alquilo C1-C4; 3   R 5 es H, F, o alquilo C1-C4; R 5A es H, F, Cl, Br, alquilo C1-C4 o fenilo; como alternativa, R 4 y R 5 , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo C3-C6 condensado opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R 14 ; como alternativa, R 4A y R 5A , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo fenilo condensado opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R 14 ; un anillo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R 14 ; un sistema de anillos heteroarilo condensados de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R 14 ; o un sistema de anillos heterocicloalquilo condensados de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 R 14 ; R 6 es H, F, o alquilo C1-C4; R 7 es H, F, Cl, Br o alquilo C1-C4; R 8 es H, -C(=O)R 27 , -CO2R 27 , alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 R 20 ; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por 1 a 3 R 20A ; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por 1 a 3 R 20A ; arilalquilo C7-C15 opcionalmente sustituido por 1 a 3 R 20A ; o un sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R 20A ; R 9 , cada vez que aparece, es independientemente F, Cl, Br, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; R 10 es F, Cl, Br, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; R 14 , cada vez que aparece, es independientemente F, CI, Br, I, -OR 21 , -OR 22 , -NR 23 R 24 , -NHOH, -NO2, -CN, - CF3, (=O), -C(=O)R 21 , -CO2R 21 , -OC(=O)R 21 , -C(=O)NR 23 R 24 , -NR 27 C(=O)R 21 , -NR 27 C(=O)OR 21 , - OC(=O)NR 23 R 24 , -NR 27 C(=S)R 21 , -SR 21 , -S(O)R 21 o -S(O)2R 21 ; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR 26 ; alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; R 20 , cada vez que aparece, es independientemente F, Cl, Br, I, -OR 21 , -OR 22 , -NR 23 R 24 , -NHOH, -NO2, -CN, - CF3, (=O), -C(=O)R 21 , -CO2R 21 , -OC(-O)R 21 , -C(=O)NR 23 R 24 , -NR 27 C(=O)R 21 , -NR 27 C(=O)OR 21 , - OC(=O)NR 23 R 24 , -NR 27 C(=S)R 21 , -SR 21 , -S(O)R 21 o -S(O)2R 21 ; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR 26 ; alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros; R 20A , cada vez que aparece, es independientemente F, Cl, Br, I, -OR 21 , -OR 22 , -NR 23 R 24 , -NHOH,- NO2, -CN, - CF3, (=O), -C(=O)R 21 , -CO2R 21 , -OC(=O)R 21 , -C(=O)NR 23 R 24 , -NR 27 C(=O)R 21 , -NR 27 C(=O)OR 21 , - OC(=O)NR 23 R 24 , -NR 27 C(=S)R 21 , -SR 21 , -S(O)R 21 o -S(O)2R 21 ; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR 26 ; alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; R 21... 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o una de sus formas estereoisoméricas, mezcla de formas estereoisoméricas o sal farmacéuticamente aceptable, en la que: R 1 es cicloalquilo C3-C8; W es -CH2-, -CH2CH2- o -CH2-O-; k es 0, 1 o 2; m es 0, 1 o 2; y la suma de m y k es 1, 2 o 3; Y 2 =Y 3 es -C(X)=CH- o -CH=C(X)-; X es R 2 , -OR 2 , -(alquilo C1-C3)-R 2 , -O-(alquilo C1-C3)-R 2 , -NHR 2 , -NHC(=O)R 2 o -NHC(=O)NHR 2 ; en los que dicho alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con -OH o alcoxi C1-C4; R 2 es A es F, Cl o Br; R 3 es H, F o alquilo C1-C4; R 4 es H, F o alquilo C1-C4; R 4A es H, F, CI, Br o alquilo C1-C4; R 5 es H, F, o alquilo C1-C4; R 5A es H, F, Cl, Br, alquilo C1-C4 o fenilo; o, R 4 y R 5 , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo C3-C6 condensado opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R 14 ; 49   o, R 4A y R 5A , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo fenilo condensado opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R 14 ; un anillo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R 14 ; un sistema de anillos heteroarilo condensados de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 R 14 ; o un sistema de anillos heterocicloalquilo condensados de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 R 14 ; R 6 es H, F, o alquilo C1-C4; R 7 es H, F, Cl, Br o alquilo C1-C4; R 8 es H, -C(=O)R 27 , -CO2R 27 , alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 R 20 ; cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido por 1 a 3 R 20A ; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por 1 a 3 R 20A ; arilalquilo C7-C15 opcionalmente sustituido por 1 a 3 R 20A ; o un sistema de anillos heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R 20A ; R 9 , cada vez que aparece, es independientemente F, Cl, Br, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; R 10 es F, Cl, Br, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; R 14 , cada vez que aparece, es independientemente F, CI, Br, I, -OR 21 , -OR 22 , -NR 23 R 24 , -NHOH, -NO2, -CN, - CF3, (=O), -C(=O)R 21 , -CO2R 21 , -OC(=O)R 21 , -C(=O)NR 23 R 24 , -NR 27 C(=O)R 21 , -NR 27 C(=O)OR 21 , - OC(=O)NR 23 R 24 , -NR 27 C(=S)R 21 , -SR 21 , -S(O)R 21 o -S(O)2R 21 ; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR 26 ; alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; R 20 , cada vez que aparece, es independientemente F, Cl, Br, I, -OR 21 , -OR 22 , -NR 23 R 24 , -NHOH, -NO2, -CN, - CF3, (=O), -C(=O)R 21 , -CO2R 21 , -OC(-O)R 21 , -C(=O)NR 23 R 24 , -NR 27 C(=O)R 21 , -NR 27 C(=O)OR 21 , - OC(=O)NR 23 R 24 , -NR 27 C(=S)R 21 , -SR 21 , -S(O)R 21 o -S(O)2R 21 ; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR 26 ; alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, fenilo, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros; R 20A , cada vez que aparece, es independientemente F, Cl, Br, I, -OR 21 , -OR 22 , -NR 23 R 24 , -NHOH,- NO2, -CN, - CF3, (=O), -C(=O)R 21 , -CO2R 21 , -OC(=O)R 21 , -C(=O)NR 23 R 24 , -NR 27 C(=O)R 21 , -NR 27 C(=O)OR 21 , - OC(=O)NR 23 R 24 , -NR 27 C(=S)R 21 , -SR 21 , -S(O)R 21 o -S(O)2R 21 ; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR 26 ; alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; R 21 , cada vez que aparece, es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo C6-C10 o arilalquilo C7-C15; R 22 , cada vez que aparece, es independientemente el resto de un aminoácido después de que se elimina el grupo hidroxilo del grupo carboxilo; R 23 y R 24 , cada vez que aparecen, se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C6 y arilo C6-C10; o, R 23 y R 24 , junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un sistema de anillos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, y S, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con =O; R 26 es H o alquilo C1-C6; R 27 es H o alquilo C1-C6; n es 0, 1, 2 o 3; y z es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que W es CH2- o CH2-CH2-. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R 2 es   4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R 4 y R 5 , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo condensado. 5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R 4A y R 5A , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo condensado. 6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que la suma de m y k es 2. 7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y 2 =Y 3 es -C(X)=CH-. 8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es R 2 o OR 2 . 9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R 8 es H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por 1 a 3 R 20 . 10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R 9 es alquilo C1-C4. 11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 0 o 1. 12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que z es 0. 13. Un compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de Fórmula (II): o una de sus formas estereoisoméricas, mezcla de formas estereoisoméricas o sal farmacéuticamente aceptable, en la que: R 1 es cicloalquilo C3-C8; W es -CH2- o -CH2-CH2-; X es R 2 , -OR 2 o -NHR 2 ; R 2 es R 3 es H o alquilo C1-C4; R 4 es H o alquilo C1-C4; R 4A es H o alquilo C1-C4; 51   R 5 es H o alquilo C1-C4; R 5A es H, alquilo C1-C4 o fenilo; o, R 4 y R 5 , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo C3-C6 condensado opcionalmente sustituido con 1 a 3 R 14 ; o, R 4A y R 5A , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo fenilo condensado opcionalmente sustituido con 1 a 3 R 14 ; un anillo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 R 14 ; un sistema de anillos heteroarilo condensados de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O y S, estando dicho sistema de anillos heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R 14 ; o un sistema de anillos heterocicloalquilo condensado de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, S, SO y SO2, estando dicho sistema de anillos heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R 14 ; R 6 es H o alquilo C1-C4; y R 7 es H o alquilo C1-C4. 14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que R 1 es ciclobutilo o ciclopentilo. 15. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que R 2 es 16. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que R 4 y R 5 , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo condensado. 17. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que R 4A y R 5A , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo condensado. 18. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que R 8 es H. 19. Un compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de Fórmula (III): o una de sus formas estereoisoméricas, mezcla de formas estereoisoméricas o sal farmacéuticamente aceptable, en la que: R 1 es cicloalquilo C3-C6; W es -CH2- o -CH2-CH2-; R 2 es 52   R 3 es H, metilo o etilo; R 4 es H, metilo o etilo; R 4A es H, metilo o etilo; R 5 es H, metilo o etilo; R 5A es H, metilo o etilo; o, R 4 y R 5 , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo cicloalquilo C3-C6 condensado; o, R 4A y R 5A , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo fenilo condensado; un anillo cicloalquilo C3-C6; un sistema de anillos heteroarilo condensados de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O y S; o un sistema de anillos heterocicloalquilo condensados de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O, S, SO y SO2; R 6 es H, metilo o etilo; R 7 es H, metilo o etilo; R 9 , cada vez que aparece, es independientemente, F, Cl, metilo, etilo, metoxi o etoxi; R 10 es F, Cl, metilo, etilo, metoxi o etoxi; y n es 0, 1 o 2. 20. Un compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de Fórmula (III): o una de sus formas estereoisoméricas, mezcla de formas estereoisoméricas o sal farmacéuticamente aceptable, en la que: R 1 es ciclobutilo o ciclopentilo; W es -CH2- o -CH2-CH2-; R 2 es 53   R 3 es H, metilo o etilo; R 4 es H, metilo o etilo; R 4A es H, metilo o etilo; R 5 es H, metilo o etilo; R 5A es H, metilo o etilo; o, R 4 y R 5 , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo condensado; o, R 4A y R 5A , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo fenilo, tienilo, pirrolilo, ozaxolilo, piridinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo condensado; R 6 es H, metilo o etilo; R 7 es H, metilo o etilo; R 9 , cada vez que aparece, es independientemente, F, Cl, metilo, etilo, metoxi o etoxi; R 10 es F, Cl, metilo, etilo, metoxi o etoxi; y n es 0, 1 o 2. 21. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 54     56   57   58   59     61   62   o una de sus formas estereoisoméricas, mezcla de formas estereoisoméricas o sal farmacéuticamente aceptable. 22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus formas estereoisoméricas, mezcla de formas estereoisoméricas o sal farmacéuticamente aceptable, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 23. Un compuesto según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en la narcolepsia o los trastornos del sueño y la vigilia, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos de la alimentación, la obesidad, trastornos de la cognición, trastornos del estado de alerta, trastornos de la memoria, trastornos del estado de ánimo, la alteración de la atención, el trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la enfermedad de Alzheimer/demencia, la esquizofrenia, el dolor, el estrés, la migraña, los mareos, la depresión, los trastornos psiquiátricos, la epilepsia, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios, la inflamación y el infarto de miocardio. 24. Un compuesto para su uso según la reivindicación 23, en el que el trastorno es la narcolepsia o los trastornos de la programación del sueño y la vigilia. 25. Un compuesto para su uso según la reivindicación 23, en el que el trastorno es el trastorno de déficit de atención con hiperactividad. 26. Un compuesto para su uso según la reivindicación 23, en el que el trastorno es el trastorno de la cognición. 63