DERIVADOS DE PROLINAMIDA-TETRAZOL COMO ANTOGONISTAS DEL RECEPTOR NK-3.

Un compuesto de la fórmula I **Fórmula** en donde, R1, es cicloalquilo C3-7,

ó es fenilo insustituido o sustituido por uno dos átomos de halógeno; R2, es hidrógeno ó halógeno; R3, es hidrógeno, CN, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, ó halógeno, N, es 0, 1 ó 2; o una sal de adición ácidos, de éste, farmacéuticamente aceptable

La presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

en donde, R1, es cicloalquilo, o es fenilo insustituido o sustituido por uno dos átomos de halógeno; R2, es hidrógeno ó halógeno; R3, es hidrógeno, CN, alcoxi inferior, alquilo inferior, ó halógeno, N, es 0, 1 ó2; o una sal de adición de ácidos, de éste, farmacéuticamente aceptable.

La invención, incluye formas estereoisómericas, incluyendo a los diastereoisómeros y a los enantiómeros de la fórmula (I), así como las mezclas racémicas y no racémicas de éstos. El documento US 2004 / 034019, da a conocer derivados de la prolinamida, los cuales difieren de los presentes compuestos, mediante la presencia invariable de un sustituyente de fenil-tetrazol, en una porción de prolin-amida. Asimismo, compuestos descritos en "Expert Opinion on Therapeutic Patents, Informa Healthcare, GB, Vol. 10, No. 6, páginas 939 -960" y en "Journal of Medical Chemistry, US American Chemical Society, Vol. 45, No.18, 3972-3983", no sugieren el hecho de que, la combinación particular de las características estructurales contenidas en los compuestos de la presente invención, pudieran ser apropiados cuando se pretende preparar derivados adicionales de prolinamida, para el tratamiento de trastornos psicológicos.

Se ha encontrado el hecho de que, los presentes compuestos, son potenciales antagonistas del receptor NK-3, para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la esquizofrenia y del trastorno de la hiperactividad con déficit de 30 atención (ADHD).

Las tres principales taquiquinas de los mamíferos, la substancia P (SP), la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B (NKB), pertenecen a la familia de los neuropéptidos, compartiendo la secuencia pentapeptídica COOH-terminal común de Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Como neurotransmisores, estos péptidos, ejercen su actividad biológica, vía tres distintos receptores de neuroquinina (NK), a los cuales se les denomina como NK-1, NK-2 y NK-3. La SP, se enlaza, de una forma preferible, al receptor NK-1, la NKA, al receptor NK-2, y la NKB, al receptor NK-3.

El receptor NK3, se caracteriza por una expresión predominante en el CNS y se ha mostrado su involucración o compromiso en la modulación del sistema monoaminérgico central.

40 Estas propiedades, convierten, al receptor NK-3, en una diana u objetivo potencial, para los trastornos del sistema nervioso central, tales como la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488).

45 La esquizofrenia, es uno de los principales trastornos neuropsiquiátricos, caracterizado por un grave deterioro mental crónico. Esta devastadora enfermedad, afecta a un porcentaje de aproximadamente un 1% de la población mundial. Los síntomas, aparecen en la temprana edad adulta, y vienen seguidos por un período de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia, se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delusiones

50 (síntomas positivos), efecto “embotado”, depresión, anhedonia, pobreza del habla, déficits de memoria y atención, así como la retirada o aislamiento (síntomas negativos).

Durante décadas, los científicos y los médicos, han realizado esfuerzos con el propósito de descubrir un agente ideal, para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. No obstante, la complejidad de los trastornos, debido a 55 la extensa e impresionante serie de los síntomas, han mermado dichos esfuerzos. No existen características

específicas focales, para la diagnosis de la esquizofrenia, y no se encuentra presente ningún síntoma, de una forma consistente, en todos los pacientes. Por consiguiente, se ha discutido la diagnosis de la esquizofrenia, como un trastorno individual, o como una variedad de diferentes trastornos, pero ésta todavía no se ha resuelto. La principal dificultad en el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia, es la ausencia de conocimientos en cuanto a la causa y la naturaleza de esta enfermedad. Se han propuesto varias hipótesis neuroquímicas, en base a estudios farmacéuticos, para racionalizar el desarrollo de una terapia correspondiente: las hipótesis de la dopamina, de la serotonina, y del glutamato. Pero teniendo en consideración la complejidad de la esquizofrenia, podría requerirse un perfil de afinidad de multi-receptores apropiado, para la eficacia contra los signos positivos y negativos. Adicionalmente, además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia, tendría, de una forma preferible, una reducida dosificación, la cual permitiese una dosificación de una vez al día, debido a la reducida observancia de los pacientes esquizofrénicos.

En años recientes, han aparecido, en la literatura, estudios clínicos con antagonistas de receptores NK1 y NK2, los cuales mostraban resultados para el tratamiento de la emesis, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NKA) y el asma (NK2 y NK1)”. Los datos mas estimulantes, se produjeron en el tratamiento de la emesis producida por la quimioterapia, la nausea y la depresión, con los antagonistas del receptor NK1, y en el asma, con los antagonistas del receptor NK2. Como contraste de ello, no han aparecido datos clínicos, en la literatura, sobre los antagonistas del receptor de NK3, hasta el año 2000. Osanetant (SR 142.801), procedente de la firma Sanofi-Synthelabo, fue el primer antagonista no peptídico, potente y selectivo, identificado, descrito para el receptor de taquiquina NK3, para el tratamiento potencial de la esquizofrenia, que se reportó en la literatura. (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, Junio del 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). El fármaco propuesto, el SR 142.801, se ha manifestado, en un ensayo de fase III, como siendo activo, en síntomas positivos de la esquizofrenia, tales como el comportamiento modificado, la delusión, emociones extremas, actividad motora excitada, y habla incoherente, pero como inactivo, en el tratamiento de los síntomas negativos, los cuales son la depresión, la anhedonia, el aislamiento social, y los déficits de memoria y atención. Los antagonistas del receptor de neuroquinina-3, han sido descritos como siendo de utilidad en el dolor o la inflamación, así como en la esquizofrenia, Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, Junio del 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).

Los objetos de la presente invención, son nuevos compuestos de la fórmula I, su fabricación, medicamentos basados en un compuesto en concordancia con la invención y su producción, así como el uso de compuestos de la fórmula I, en el control o la prevención de enfermedades tales como la depresión, el dolor, los trastornos bipolares, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad, y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención. (ADHD).

Las indicaciones preferidas, utilizando los compuestos de la presente descripción, se aplican, de una forma irrespectiva, tanto si los términos en cuestión aparecen solos, como si éstos aparecen en combinación.

Tal y como se utiliza aquí, en este documento, el término “alquilo inferior”, significa un grupo alquilo, de cadena lineal

o de cadena ramificada, que contiene 1 – 7 átomos de carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, y por el estilo. Los grupos alquilo inferior preferidos, son grupos con 1 – 4 átomos de carbono.

Tal y como se utiliza aquí, en este documento, el término “alcoxi inferior”, significa un grupo alquilo, de cadena lineal

o de cadena ramificada, que contiene 1 – 7 átomos de carbono, tal y como se ha descrito anteriormente, arriba, y en donde, el grupo alquilo, se encuentra enlazado, vía un átomo de oxígeno.

El término “halógeno”, significa cloro, yodo, flúor y bromo.

El término “cicloalquilo”, significa un anillo de carbono saturado, el cual contiene desde 3 – 7 átomos de carbono, como por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y por el estilo.

El término “sales de adición farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

5 en donde,

R1, es cicloalquilo C3-7, ó es fenilo insustituido o sustituido por uno dos átomos de halógeno; R2, es hidrógeno ó halógeno; R3, es hidrógeno, CN, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, ó halógeno, N,es0,1ó2;

o una sal de adición ácidos, de éste, farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, R1, es fenilo insustituido, o sustituido por uno 15 o más átomos de halógeno.

3. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, los compuestos, son

2-(4-{(2S,4S)-1-bencil-4-[5-(2,4-difluoro-fenil)-tetra-zol-2-il]-pirrolidin-2-carbonil}-piperazin-1-il)-benzonitri-lo, 2-{4-[(2S,4S)-4-[5-(2,4-difluoro-fenil)-tetrazol-2-il]-1-(2-fluoro-bencil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo, 2-{4-[(2S,4S)-4-[5-(2,4-difluoro-fenil)-tetrazol-2-il]-1-(3-fluoro-bencil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo, 2-{4-[(2S,4S)-4-[5-(2,4-difluoro-fenil)-tetrazol-2-il]-1-(4-fluoro-bencil)-pirrolidin-2-carbonil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo, 2-(4-{(2S,4S)-1-{2-cloro-bencil)-4-[5-(2,4-difluoro-fenil)-tetrazol-2-il]-pirrolidin-2-carbonil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo, 2-(4-{(2S,4S)-1-(3-cloro-bencil)-4-[5-(2,4-difluoro-fenil)-tetrazol-2-il]-pirrolidin-2-carbonil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo, 2-(4-{(2S,4S)-1-(4-cloro-bencil)-4-[5-(2,4-difluoro-fenil)-tetrazol-2-il]-pirrolidin-2-carbonil}-piperazin-1-il)-benzonitrilo ó 2-(4-{(2S,4S)-1-(3,4-difluoro-bencil)-4-[5-(2,4-difluo-ro-fenil)-tetrazol-2-il]-pirrolidin-2-carbonil}-piperazin-1il)-benzonitrilo.

4. Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, R1, es cicloalquilo C3-7. 30

5. Un compuesto de la formula I, según la reivindicación 4, en donde, el compuesto, es 2-(4-{(2S,4S)-1-ciclohexilmetil-4-[5-(2,4-difluoro-fe-nil)-tetrazol-2-il]-pirrolidin-2-carbonil}-piperazin-1-il)benzonitrilo.

6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I, procedimiento éste, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

**(Ver fórmula)**

40 con R1C(O)H, ácido acético y NaBH(OAc)3 para proporcionar un compuesto de la fórmula en donde, los sustituyentes, son tal y como se ha descrito anteriormente, arriba

**(Ver fórmula)**

y, en caso deseado, convirtiendo un compuesto de la fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable.

7. Un medicamento que contiene uno o varios compuestos, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 5, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Un medicamento, según la reivindicación 7, para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la

10 enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad, y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).

9. El uso de un compuesto, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 5, para la fabricación

de medicamentos para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la 15 esquizofrenia, la ansiedad, y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).