DERIVADOS DE PIRIMIDINA.

5 [0001] La presente invención se refiere a novedosos derivados de pirimidina, a procedimientos para su producción, a su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. [0002] El documento WO03/078404 describe derivados de pirimidina que se diferencian de aquellos descritos en este documento. [0003] Más particularmente, la presente invención proporciona en un primer aspecto un compuesto de fórmula en la que R0 es hidrógeno R1 es un heterociclo monocíclico de 6 miembros o bicíclico de 10 miembros sin sustituir o sustituido que 20 comprende 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N y O; R2 y R3 junto con el C al que están unidos forman un heterociclo que comprende al menos 1 heteroátomo independientemente seleccionado de N que está sin sustituir o sustituido una o más veces con un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo inferior y oxo; R4 es hidrógeno 25 R5 es halógeno R6 es hidrógeno R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; halógeno, alcoxi C1-C7; carbonilo sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C7; alcoxi C1-C7alcoxi C1-C7; un heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2 heteroátomos independientemente 30 seleccionados de N u O y está sin sustituir o sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado de hidroxi, alquilo C1-C7, mono o di-alquil C1-C7-amino, un heterociclo de 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de anillo de N sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C7; heterociclo de 5 ó 6 miembros-alcoxi C1-C7 que comprende 1 átomo de anillo de N sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C7; R9 es hidrógeno; 35 R10 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-C7; o una sal del mismo. [0004] Los términos generales usados anteriormente en este documento y en lo sucesivo en este documento 40 tienen preferentemente dentro del contexto de esta divulgación los siguientes significados, a menos que se indique de otro modo: ES 2 366 038 T3 [0005] Si se usa la forma en plural para compuestos, sales y similares, esto también se considera que significa un único compuesto, sal o similares. [0006] Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R), (S) o (R,S), preferentemente en la configuración (R) o (S). Por tanto, los compuestos pueden estar presentes como mezclas de isómeros o como isómeros puros, preferentemente como diaestereómeros puros en enantiómeros. 50 [0007] La invención también se refiere a posibles tautómeros de los compuestos de fórmula I. [0008] Alquilo C1-C8 denota un radical alquilo que tiene de 1 hasta 8, especialmente hasta 4 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión tanto lineales como ramificados con una única ramificación o múltiples; preferentemente, alquilo C1-C8 es butilo tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, propilo tal como n-propilo o 55 isopropilo, etilo o metilo; especialmente metilo, propilo o terc-butilo. 2 ES 2 366 038 T3 [0009] Alquenilo C2-C8 denota un radical alquenilo que tiene de 2 hasta 8, especialmente hasta 5 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión tanto lineales como ramificados con una única ramificación o múltiples; preferentemente, alquenilo C2-C8 es pentenilo tal como 3-metil-2-buten-2-ilo, butenilo tal como 1- o 2-butenilo o 2buten-2-ilo, propenilo tal como 1-propenilo o alilo, o vinilo. [0010] Alquinilo C2-C8 denota un radical alquinilo que tiene de 2 hasta 8, especialmente hasta 5 átomos de carbono, siendo los radicales en cuestión tanto lineales como ramificados; preferentemente, alquinilo C2-C8 es propinilo tal como 1-propinilo o propargilo, o acetilenilo. [0011] Cicloalquilo C3-C8 denota un radical cicloalquilo que tiene de 3 hasta 8 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, preferentemente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. [0012] Alcoxi C1-C8 es especialmente metoxi, etoxi, isopropiloxi o terc-butoxi. [0013] Hidroxialquilo C1-C8 es especialmente hidroximetilo, 2-hidroxietilo o 2-hidroxi-2-propilo. [0014] Hidroxialcoxi C1-C8 es especialmente 2-hidroxietoxi o 3-hidroxipropoxi. [0015] Alcoxi C1-C8-alcoxi C1-C8 es especialmente 2-metoxietoxi. [0016] Alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8 es especialmente metoximetilo, 2-metoxietilo o 2-etoxietilo. [0017] Halógeno es preferentemente flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo. [0018] Haloalquilo C1-C8 es preferentemente cloroalquilo C1-C8 o fluoro-alquilo C1-C8, especialmente trifluorometilo o pentafluoroetilo. [0019] Haloalcoxi C1-C8 es preferentemente cloroalcoxi C1-C8 o fluoroalcoxi C1-C8, especialmente trifluorometoxi. [0020] Alcoxi C1-C8-carbonilo es especialmente terc-butoxicarbonilo, iso-propoxicarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo. [0021] Carbamoílo sin sustituir o sustituido es carbamoílo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8alquilo C1-C8, aril C5-C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, o aminoalquilo C1-C8, o carbamoílo en el que los sustituyentes y el átomo de nitrógeno del grupo carbamoílo representan un heterociclilo de a 5 ó 6 miembros que comprende además 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y es preferentemente carbamoílo, metilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, propilcarbamoílo, hidroxietil-metil-carbamoílo, di(hidroxietil)carbamoílo, dimetilaminoetilcarbamoílo o pirrolidinocarbonilo, piperidinocarbonilo, N-metilpiperazinocarbonilo o morfolinocarbonilo, especialmente carbamoílo o dimetilcarbamoílo. [0022] Sulfamoílo sin sustituir o sustituido es sulfamoílo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C8, aril C5-C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, o aminoalquilo C1-C8, o sulfamoílo en el que los sustituyentes y el átomo de nitrógeno del grupo sulfamoílo representan un heterociclilo de 5 ó 6 miembros que comprende además 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y es preferentemente sulfamoílo, metilsulfamoílo, propilsulfamoílo, ciclopropilmetilsulfamoílo, 2,2,2-trifluoroetilsulfamoílo, dimetilaminoetilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo, hidroxietil-metilsulfamoílo, di(hidroxietil)sulfamoílo, o pirrolidinosulfonilo, piperidinosulfonilo, N-metilpiperazinosulfonilo o morfolinosulfonilo, especialmente sulfamoílo o metilsulfamoílo. [0023] Amino sin sustituir o sustituido es amino sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C8, aril C5­ C10-alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido, aminoalquilo C1-C8, acilo, por ejemplo formilo, alquil C1-C8-carbonilo, aril C5-C10-carbonilo, alquil C1-C8sulfonilo o aril C5-C10-sulfonilo, y es preferentemente amino, metilamino, dimetilamino, propilamino, bencilamino, hidroxietil-metil-amino, di(hidroxietil)amino, dimetilaminoetilamino, acetilamino, acetil-metil-amino, benzoilamino, metilsulfonilamino o fenilsulfonilamino, especialmente amino o dimetilamino. [0024] Aminoalquilo C1-C8 es especialmente aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo o dimetilaminopropilo. [0025] Arilo C5-C10 sin sustituir o sustituido es, por ejemplo, fenilo, indenilo, indanilo, naftilo o 1,2,3,4­ 3 ES 2 366 038 T3 tetrahidronaftalenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8-alquilo C1-C8, haloalquilo C1-C8, hidroxi, alcoxi C1-C8, metilendioxi, amino, amino sustituido, halógeno, carboxi, alcoxi C1-C8-carbonilo, carbamoílo, sulfamoílo, ciano o nitro; preferentemente fenilo, tolilo, trifluorometilfenilo, metoxifenilo, dimetoxifenilo, metilendioxifenilo, clorofenilo o bromofenilo, por lo que los sustituyentes pueden estar en posición orto, meta o para, preferentemente meta o para. [0026] Ariloxi C5-C10 es especialmente fenoxi o metoxifenoxi, por ejemplo, p-metoxifenoxi. [0027] Aril C5-C10-alquilo C1-C8 es especialmente bencilo o 2-feniletilo. [0028] Arilo C5-C10-alcoxi C1-C8 es especialmente benciloxi o 2-feniletoxi. [0029] Heterociclilo de 5 ó 6 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S puede estar insaturado, parcialmente insaturado o saturado, y adicionalmente condensado a un grupo benzo o un grupo heterociclilo de 5 ó 6 miembros, y puede unirse mediante un heteroátomo o un átomo de carbono y es, por ejemplo, pirrolilo, indolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo,... [Seguir leyendo]

R1 es un heterociclo monocíclico de 6 miembros o bicíclico de 10 miembros sin sustituir o sustituido que comprende 1 ó 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N y O; 10 R2 y R3 junto con el C al que están unidos forman un heterociclo que comprende al menos 1 heteroátomo independientemente seleccionado de N que está sin sustituir o sustituido una o más veces con un sustituyente independientemente seleccionado de alquilo inferior y oxo; R4 es hidrógeno R5 es halógeno 15 R6 es hidrógeno R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; halógeno, alcoxi C1-C7; carbonilo sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C7; alcoxi C1-C7alcoxi C1-C7; un heterociclo de 5 ó 6 miembros que comprende 1, 2 heteroátomos independientemente seleccionados de N u O y está sin sustituir o sustituido con un sustituyente independientemente seleccionado 20 de hidroxi, alquilo C1-C7, mono o di-alquil C1-C7-amino, un heterociclo de 6 miembros que comprende 1 ó 2 átomos de anillo de N sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C7; heterociclo de 5 ó 6 miembros-alcoxi C1-C7 que comprende 1 átomo de anillo de N sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C7; R9 es hidrógeno; R10 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-C7; 25 o una sal del mismo. 2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 en la que R0 es hidrógeno R1 es piperidinilo, piperazinilo o pirazino-oxazinilo, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 30 pipereridinilo, hidroxi, alquilo C1-C7, piperazinilo, alquil C1-C7-piperazinilo; R2 y R3 junto con el C al que están unidos forman indolilo o isoquinolinilo, ambos de los cuales están sin sustituir o sustituidos con alquilo C1-C7 y/u oxo; R4 es hidrógeno R5 es halógeno 35 R6 es hidrógeno R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; halógeno, alcoxi C1-C7; carbonilo sin sustituir o sustituido con alquilo C1-C7; alcoxi C1-C7alcoxi C1-C7; piperazinil-alcoxi C1-C7; morfolino; piperindinilo; bipiperindinilo; pirrolidinilo; piperazinilpiperidinilo; en el que piperazinil-alcoxi C1-C7, morfolino; piperindinilo, bipiperindinilo, pirrolidinilo, piperazinil­ 40 piperidinilo están sin sustituir o sustituidos con un sustituyente independientemente seleccionado de hidroxi, alquilo C1-C7, mono o di-alquil C1-C7-amino; R9 es hidrógeno; R10 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-C7; o una sal del mismo. 3. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 en la que R0 es hidrógeno R1 es hidroxi-piperidinilo, piperidinil-piperidinilo, piperazinilo, alquil C1-C7-piperazinilo, piperazinil-piperidinilo, alquil C1-C7-piperazinil-piperidinilo o pirazino-oxazinilo; 50 R2 y R3 junto con el C al que están unidos forman indolilo o isoquinolinilo, ambos de los cuales están sustituidos con alquilo C1-C7 y oxo; R4 es hidrógeno R5 es halógeno R5 es hidrógeno 53 R7 es hidrógeno; ES 2 366 038 T3 R8 es hidrógeno; halógeno alcoxi C1-C7; alquil C1-C7-carbonilo sin sustituir; alcoxi C1-C7-alcoxi C1-C7; alquil C1-C7-piperazinil-alcoxi C1-C7; morfolino; hidroxi-piperindinilo; alquil C1-C7-piperazinil-piperindinilo; bipiperindinilo; di-alquil C1-C7-amino-pirrolidinilo; R9 es hidrógeno: R10 es hidrógeno, halógeno o alcoxi C1-C7; o una sal del mismo. 4. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 en la que 10 R0 es hidrógeno R1 es hidroxi-piperidinilo, piperidinil-piperidinilo, piperazinilo, metil-piperazinilo, isopropilpiperazinilo, piperazinil-piperidinilo, metil-piperazinil-piperidinilo o pirazino-oxazinilo; R2 y R3 junto con el C al que están unidos forman metil-isoindolona o metil-isoquinolinona; R4 es hidrógeno 15 R5 es cloro R6 es hidrógeno R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; flúor, metoxi; metil-carbonilo sin sustituir; metoxi-etoxi; metil-piperazinil-etoxi; morfolino; hidroxi-piperindinilo; metil-piperazinil-piperindinilo; bipiperindinilo; dimetilamino-pirrolidinilo; 20 R9 es hidrógeno; R10 es hidrógeno, flúor o metoxi; o una sal del mismo. 5. Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las 25 reivindicaciones 1 a 4 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en la que R 0 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 y R 6 son como se definen en la reivindicación 1 e Y es un grupo saliente con un 30 compuesto de fórmula III en la que R 7 , R 8 , R 9 y R 10 son como se definen en la reivindicación 1; 35 y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en la que los sustituyentes tienen el significado que se define en la reivindicación 1 en otro compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1; y recuperar el compuesto resultante de fórmula I en forma libre o como una sal y, si se requiere, convertir el compuesto de fórmula I obtenido en forma libre en la sal deseada, o una sal obtenida en la forma libre. 40 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como principio activo junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables. 7. El uso de un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la 45 preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades neoplásicas y trastornos del 54 sistema inmunitario. 8. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y uno o más principios activos adicionales, siendo dicho principio 5 activo adicional útil en el tratamiento de enfermedades neoplásicas o trastornos del sistema inmunitario. ES 2 366 038 T3 9. Un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición farmacéutica que comprende el mismo para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y trastornos del sistema inmunitario en un sujeto en necesidad del mismo. 10. Uso de un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que responde a inhibición de FAK y/o ALK . 15 11. El uso según la reivindicación 10, en el que la enfermedad que va a tratarse se selecciona de enfermedad proliferativa. 12. El uso según la reivindicación 11, en el que la enfermedad proliferativa que va a tratarse se selecciona de un tumor de mama, renal, de próstata, colorrectal, de tiroides, de ovario, de páncreas, neuronal, de pulmón, de 20 útero y gastrointestinal, además de osteosarcomas y melanomas.