Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en el cual A es un grupo alquileno C1-C4,

en el cual dicho grupo alquileno no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4, un grupo hidroxi-alquilo C1-C4 y un grupo alcoxi C1-C2-alquilo C1-C4, en el cual 2 de tales sustituyentes pueden formar opcionalmente un puente mediante lo cual se obtiene un anillo de 3 a 6 miembros que puede no estar sustituido o estar sustituido con un grupo hidroxi o un grupo carboxi; R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C4; R2 y R3 son independientemente un grupo metilo o etilo, o R2 y R3 pueden formar juntos un puente alquileno C2-C4, mediante lo cual se obtiene un anillo de 3 a 5 miembros; R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi; y R5 es un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo tetrazolilo, un grupo 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o un grupo 5-oxo 1,2,4-tiadiazol-3-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antecedentes de la invención

La presente invención se relaciona con derivados de oxiindol. Estos compuestos poseen actividad agonista selectiva para el receptor 5-HT4. La presente invención se relaciona también con una composición farmacéutica que comprende los derivados anteriores, su procedimiento de tratamiento y uso para tratar afecciones mediadas por la actividad del receptor 5-HT4, en particular la actividad agonista para el receptor 5-HT4.

En general, los agonistas del receptor 5-HT4 son útiles para tratar numerosas enfermedades tales como reflujo gastroesofágico, trastornos gastrointestinales, trastornos de la motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del colon irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, trastornos gastroesofágicos, náuseas, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos, vómitos, migraña, trastornos neurológicos, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, arritmias cardíacas, diabetes y apnea (Véanse TiPs, 1992, 13, 141; Ford A. P. D. W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13, 633; Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res.,1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al, TiPS, 1995, 16, 391; Bockaert J. Et al., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch/Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150; y Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch. /Drug Res., 1993,43,913).

El documento US 5399562A divulga compuestos de indolona como agonistas o antagonistas de 5-HT4 y/o antagonistas de 5-HT3. En especial, como Ejemplo 5 se divulgan los compuestos representados por la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

Existe la necesidad de proporcionar nuevos agonistas de 5-HT4 que sean buenos candidatos a fármacos. En particular, los compuestos preferidos deben mostrar una gran potencia de unión al receptor 5-HT4 y al mismo tiempo tener poca afinidad para otros receptores y poseer actividad funcional como agonistas. Deben absorberse bien en el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Cuando se dirijan contra receptores del sistema nervioso central deben cruzar la barrera hematoencefálica libremente y cuando se dirijan selectivamente contra receptores del sistema nervioso periférico, no deben cruzar la barrera hematoencefálica. Deben ser atóxicos y poseer pocos efectos secundarios. Además, el fármaco candidato ideal existirá en una forma física estable, no higroscópica y fácil de formular.

Sumario de la invención

En la presente invención, se ha descubierto que reemplazar el anillo de quinuclidina por un anillo de piperidina mejora significativamente la actividad como agonista de 5-HT4.

Por lo tanto, se ha establecido que los compuestos de esta invención poseen una actividad agonista de 5-HT4 más fuerte que los compuestos de invenciones anteriores y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de trastornos mediados por la actividad de 5-HT4, como reflujo gastroesofágico, trastornos gastrointestinales, trastornos de motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del colon irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, trastornos gastroesofágicos, náuseas, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos, vómitos, migraña, trastornos neurológicos, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, arritmias cardíacas, diabetes y apnea (de aquí en adelante, se hace referencia a estos trastornos como "trastornos de 5-HT4”).

La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual:

**(Ver fórmula)**

A representa un grupo alquileno C1-C4, en el cual dicho grupo alquileno no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4, un grupo hidroxi-alquilo C1-C4 y un grupo alcoxi C1-C2-alquilo C1-C4, en el cual 2 de tales sustituyentes pueden formar opcionalmente un puente para dar un anillo de 3 a 6 miembros que puede estar no sustituido o estar sustituido con un grupo hidroxi o un grupo carboxi;

R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C4;

R2 y R3 representan, independientemente, un grupo metilo o etilo, o R2 y R3 pueden formar juntos un puente alquileno C2-C4 para dar un anillo de 3 a 5 miembros;

R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi; y

R5 representa un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo tetrazolilo, un grupo 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o un grupo 5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-ilo;.

Asimismo, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describen en la presente, para fabricar un medicamento para tratar una afección mediada por la actividad moduladora de 5-HT4; en particular, la actividad como agonista de 5-HT4.

Preferentemente, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describen en la presente, para fabricar un medicamento para tratar los trastornos seleccionados entre los trastornos de 5-HT4.

Asimismo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describieron en la presente, conjuntamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto.

Asimismo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describieron en la presente, conjuntamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto y otro agente farmacéuticamente activo.

Además, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar una afección mediada por la actividad moduladora de 5-HT4 en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describió anteriormente en la presente.

Ejemplos de afecciones mediadas por la actividad moduladora de 5-HT4 incluyen, sin limitación, los trastornos de 5HT4.

Los compuestos de la presente invención muestran menos toxicidad, buena absorción, distribución, buena solubilidad, menor afinidad de unión a proteínas salvo las de la bomba de ácido, menos interacción fármaco-fármaco y una buena estabilidad metabólica.

Descripción detallada de la invención

En los compuestos de la presente invención:

Cuando A es el grupo alquileno C1-C4, este grupo alquileno C1-C4 puede ser un grupo de cadena recta con uno a cuatro átomos de carbono, y los ejemplos incluyen, sin limitación, metileno, etileno, trimetileno y tetrametileno. Entre estos, se prefiere metileno o etileno; y es más preferible el etileno.

Cuando R2 y R3 forman el puente alquileno C2-C4 para dar el anillo de 3 a 5 miembros, este anillo de 3 a 5 miembros puede ser un grupo cicloalquilo que tiene de tres a cinco átomos de carbono, y los ejemplos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. Entre estos, se prefiere el ciclopentilo.

Cuando R1 y R4 son el átomo de halógeno, pueden ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Entre estos, se prefieren un átomo de flúor y un átomo de cloro; más preferible aun es un átomo de flúor.

Cuando R1 y el sustituyente de A son el grupo alquilo C1-C4, este grupo alquilo C1-C4 puede ser un grupo de cadena recta o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, y los ejemplos incluyen, sin limitación, un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Entre estos, se prefiere metilo o etilo; y para R1, se prefiere aún más metilo.

Cuando el sustituyente de A es el grupo hidroxi-alquilo C1-C4, esto representa dicho grupo alquilo C1-C4 sustituido con hidroxi, y los ejemplos incluyen, sin limitación, un hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-metiletilo, 4-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-2-metilpropilo y 3-hidroxil-metilpropilo. Entre... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en el cual

10 A es un grupo alquileno C1-C4, en el cual dicho grupo alquileno no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4, un grupo hidroxi-alquilo C1-C4 y un grupo alcoxi C1-C2-alquilo C1-C4, en el cual 2 de tales sustituyentes pueden formar opcionalmente un puente mediante lo cual se obtiene un anillo de 3 a 6 miembros que puede no estar sustituido o estar sustituido con un grupo hidroxi o un grupo carboxi;

15 R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C4;

R2 y R3 son independientemente un grupo metilo o etilo, o R2 y R3 pueden formar juntos un puente alquileno C2-C4, mediante lo cual se obtiene un anillo de 3 a 5 miembros;

R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi; y R5 es un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo tetrazolilo, un grupo 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o un grupo 5-oxo

20 1,2,4-tiadiazol-3-ilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en los cuales A es un grupo alquileno C1-C2, en el cual dicho grupo alquileno no está sustituido o está sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4, un grupo hidroxi-alquilo C1

25 C4 y un grupo alcoxi C1-C2-alquilo C1-C4, en el cual 2 de tales sustituyentes pueden formar opcionalmente un puente, mediante lo cual se obtiene un anillo de 3 a 6 miembros; A1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C4; R2 y R3 son un grupo metilo, o R2 y R3 pueden formar juntos un puente tetrametileno, mediante lo cual se obtiene un anillo de 5 miembros;

30 R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi; y R5 es un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo tetrazolilo, un grupo 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o un grupo 5-oxo1,2,4-tiadiazol-3-ilo.

3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 2, en los cuales A es un grupo alquileno C1-C2, en el cual dicho grupo alquileno no está sustituido o está sustituido con 1 a 2 sustituyentes

35 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4, un grupo hidroxi-alquilo C1C4 y un grupo alcoxi C1-C2-alquilo C1-C4, en el cual 2 de tales sustituyentes pueden formar opcionalmente un puente, mediante lo cual se obtiene un anillo de 3 a 6 miembros; R1 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R2 y R3 son un grupo metilo, o R2 y R3 pueden formar juntos un puente tetrametileno, mediante lo cual se obtiene un

40 anillo de 5 miembros; R4 es un átomo de hidrógeno; y R5 es un grupo carboxi, un grupo tetrazolilo, un grupo 5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o un grupo 5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3ilo.

4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, en los cuales A es un

45 grupo alquileno C1-C2, en el cual dicho grupo alquileno no está sustituido o está sustituido con 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4 y un grupo hidroxi-alquilo C1-C4, en el cual 2 de tales sustituyentes pueden formar opcionalmente un puente, mediante lo cual se obtiene un anillo de 3 a 6 miembros; R1 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;

50 R2 y R3 son un grupo metilo, o R2 y R3 pueden formar juntos un puente tetrametileno, mediante lo cual se obtiene un

anillo de 5 miembros; R4 es un átomo de hidrógeno; y R5 es un grupo carboxi o un grupo tetrazolilo.

5. Compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 4, en los cuales A es

**(Ver fórmula)**

R1 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R2 y R3 son un grupo metilo; R4 es un átomo de hidrógeno y R5 es un grupo carboxi o un grupo tetrazolilo.

6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre:

ácido 1-{[4-({[(3 ,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il) carbonil] amino}metil) piperidin-1-il] metil}

7. Composición farmacéutica que incluye el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar como medicamento.

9. Uso del compuesto o de la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 para fabricar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad para la cual está indicado un agonista de 5HT4.

10. Uso del compuesto o de la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 para fabricar un medicamento para el tratamiento de reflujo gastroesofágico, trastornos gastrointestinales, trastornos de la motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del colon irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, trastornos gastroesofágicos, náuseas, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos, vómitos, migraña, trastornos neurológicos, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, arritmias cardíacas, diabetes o apnea.

11. Compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, para usar en el tratamiento de una enfermedad para la cual está indicado un agonista de 5-HT4.

12. Compuesto, o una sal suya farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, para usar en el tratamiento de reflujo gastroesofágico, trastornos gastrointestinales, trastornos de la motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del colon irritable (IBS), estreñimiento, dispepsia, esofagitis, trastornos gastroesofágicos, náuseas, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos, vómitos, migraña, trastornos neurológicos, dolor, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, arritmias cardíacas, diabetes o apnea.

13. Combinación del compuesto o de la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 y de otro agente farmacológicamente activo.

14. Composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 y otro agente farmacológicamente activo. ciclobutanocarboxílico; ácido 1-{[4-({[(6-fluoro-3, ciclobutanocarboxílico; 3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il) carbonil ]amino} metil) piperidin-1-il]metil} ácido 3-[4-({[(6-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il) dimetilpropanoico; carbonil]amino}metil) piperidin-1-il]-2,2y la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.