Un medicamento, que comprende: un fármaco anti-cáncer seleccionado del 5-FU o CPT-11 y un compuesto de fórmula I,

un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero **Fórmula** en donde, Y se selecciona del grupo que consiste de -OH, -SH, los grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR, grupos -C(=O)- R 11 , grupos -NR 12 R 13 , -CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos; Z se selecciona del grupo que consiste de O, S, y grupos NR 14 ; R 1 , R 2 , R 3 , y R 4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, - OH, grupos -OR , grupos -NR 16 R 17 , grupos amidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios, y terciarios sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos - C(=O)R 18 ; R 5 , R 6 , R 7 , y R 8 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, grupos - OR 19 , -grupos NR 20 R 21 , -SH, grupos -SR 22 , grupos -S(=O)R 23 , grupos -S(=O)2R 24 , -CN, grupos amidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios, y terciarios sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos - C(=O)R 25 , grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos; R 9 y R 14 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, -OH, los grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, y grupos -C(=O)arilo; R 10 se selecciona del grupo que consiste de los grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, - 5 C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos - C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH2, -grupos C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos -C(=O)N(arilo)2, grupos - C(=O)N(alquilo)(arilo), -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos - N(alquilo)2, grupos -N(alquilo) (arilo), grupos -N(arilo)2, grupos -C(=O)NH(heterociclil), grupos -C(=O)N(heterociclil)2, grupos -C(=O)N(alquilo) (heterociclil), y grupos -C(=O)N(arilo)(heterociclil); R 11 se selecciona del grupo que consiste de H, -OH, los grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquilo)(arilo), grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)2, grupos - N(alquilo)(heterociclil), y grupos arilo sustituidos y no sustituidos; R 12 se selecciona del grupo que consiste de H, los grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos; R 13 se selecciona del grupo que consiste de H, los grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, - NH2, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)amino sustituidos y no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos - C(=O)O-arilo, -C(=O)NH2, - grupos C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos - 25 C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquilo) (arilo), grupos -C(=O)-heterociclil, grupos -C(=O)-O-heterociclil, grupos - C(=O)NH(heterociclil), grupos -C(=O)-N(heterociclil)2, grupos -C(=O)-N(alquilo)(heterociclil), grupos -C(=O)- N(arilo)(heterociclil), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos; R 15 y R 19 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de los grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, los grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, - C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, - C(=O)NH2, - grupos C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos - C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquilo)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, heterociclilaminoalquilo sustituido y no sustituido, diheterociclilaminoalquilo sustituido y no sustituido, (heterociclil)(alquilo)aminoalquilo sustituido y no sustituido, (heterociclil)(arilo)aminoalquilo sustituido y no sustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos; R 16 y R 20 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, los grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos; R 17 y R 21 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH2, -grupos C(=O)NH(alquilo), grupos - C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos -C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquilo)(arilo), grupos -C(=O)Oalquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=O)-heterociclil, grupos -C(=O)-O-heterociclil, grupos -C(=O)NH(heterociclil), grupos -C(=O)- N(heterociclil)2, grupos -C(=O)-N(alquilo)(heterociclil), grupos -C(=O)- N(arilo)(heterociclil), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos; R 18 , R 23 , R 24 , y R 25 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, - NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquilo)(arilo), grupos - NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclil)2, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, -NHOH, grupos -N(alquilo)OH, -grupos N(arilo)OH, grupos -N(alquilo)O-alquilo, grupos -N(arilo)O-alquilo, grupos -N(alquilo)O-arilo, y grupos -N(arilo)Oarilo; y R 22 se selecciona del grupo que consiste de los grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos; y además en donde al menos uno de R 5 , R 6 , R 7 , o R 8 5 se selecciona del grupo que consiste de los grupos amidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil saturados sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, 10 grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos; grupos -OR 19 en donde R 19 se selecciona del grupo que consiste de los grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH2, - grupos C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos -C(=O)N(arilo)2, grupos - C(=O)N(alquilo)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (heterociclil)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos; -grupos NR 20 R 21 en donde R 20 se selecciona del grupo que consiste de los grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos; -grupos NR 20 R 21 en donde R 21 se selecciona del grupo que consiste de los grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, -C(=O) H, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH2, -grupos C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos - C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquilo)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos; y grupos -C (=O)R 25 en donde R 25 se selecciona del grupo que consiste de H, -NH2, los grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos - N(alquilo)(arilo), grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil) (alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos - N(heterociclil)2, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención generalmente se relaciona con los usos para tratar enfermedades caracterizadas por la angiogenesis incluyendo el cáncer. Más específicamente, la invención descrita en este documento se aplica a los usos para tratar 5 enfermedades caracterizadas por la actividad de receptores tirosina quinasa del factor de crecimiento endotelial vascular. La presente invención proporciona, los inhibidores de molécula pequeña del receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento endotelial vascular, las formulaciones farmacéuticas que contienen dichos inhibidores, el uso en la fabricación de un medicamento para tratar pacientes con tales formulaciones farmacéuticas, y con los métodos de preparación de tales formulaciones farmacéuticas y de los inhibidores. 10

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los vasos capilares llegan a casi todos los tejidos del cuerpo humano y suministran a los tejidos con oxígeno y nutrientes así como la eliminación de los productos de desechos. Bajo condiciones típicas, las células endoteliales que revisten los vasos capilares no se dividen, y los vasos capilares, de estos, normalmente no aumentan en número o tamaño en un humano adulto. Bajo ciertas condiciones normales, sin embargo, tal como cuando un tejido se daña, o 15 durante ciertas partes del ciclo menstrual, los vasos capilares que empiezan a proliferar rápidamente. Este proceso para formar nuevos vasos capilares de los vasos sanguíneos pre-existentes, se conoce como angiogénesis o neovascularización. Ver Folkman, J. Scientific American 275, 150-154 (1996). La angiogénesis durante la cicatrización de heridas es un ejemplo de neovascularización patofisiológica durante la vida adulta. Durante la cicatrización de heridas, los vasos capilares adicionales proporcionan un suministro de oxígeno y de nutrientes, promueven el tejido de 20 granulación, y ayudan en la eliminación de desechos. Después de la terminación del proceso de cicatrización, los vasos capilares normalmente regresan. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999).

La angiogénesis también juega un papel importante en el crecimiento de las células cancerosas. Se sabe que en cuanto 25 un nido de células cancerosas alcanza un cierto tamaño, apenas 1 a 2 mm de diámetro, las células cancerosas deben desarrollar un suministro sanguíneo con el fin de que el tumor crezca más grande que la difusión no será suficiente para suministrar las células cancerosas con suficiente oxígeno y nutrientes. De esta manera, se espera que la inhibición de la angiogénesis detenga el crecimiento de las células cancerosas.

Los receptores de tirosina quinasas (RTKs) son polipéptidos transmembrana que regulan el crecimiento celular para el 30 desarrollo y diferenciación, remodelado y regeneración de tejidos adultos. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van der Geer, P. et al. Ann Rev. Cell Biol. 10, 251-337 (1994). Los ligandos del polipéptido conocidos como factores de crecimiento o citoquinas, se conocen para activar los RTKs. La señalización de los RTKs, involucra el enlace de ligandos y un cambio en la conformación en el dominio externo del receptor resultante en su dimerización. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" 35 Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999); Ullrich, A. et al., Cell 61, 203-212 (1990). El enlace del ligando con el RTK da lugar a la trans-fosforilación del receptor en los residuos de la tirosina específicos y la posterior activación de los dominios catalíticos para la fosforilación de los sustratos citoplásmáticos. Id.

Dos subfamilias de los RTKs son específicas al endotelio vascular. Estas incluyen la subfamilia del factor de crecimiento 40 del endotelio vascular (VEGF) y la subfamilia del receptor Tie. Los RTKs de clase III incluyen VEGFR-1, VEGFR-2, y VEGFR-3. Shibuya, M. et al., Oncogene 5, 519-525 (1990); Terman, B. et al., Oncogene 6, 1677-1683 (1991); Aprelikova, O. et al., Cancer Res. 52, 746-748 (1992).

Ha sido descrito, que los miembros de la subfamilia de VEGF son capaces de inducir la permeabilidad vascular y la proliferación celular del endotelio y además se identifica como un inductor principal de la angiogénesis y la 45 vasculogénesis. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997). Se conoce que VEGF se une específicamente a los RTKs incluyendo VEGFR-1 y VEGFR-2. DeVries, C. et al., Science 255, 989-991 (1992); Quinn, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 7533-7537 (1993). VEGF estimula la migración y proliferación de las células endoteliales e induce la angiogénesis tanto in vitro como in vivo. Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84, 1470-1478 (1989); Ferrara, N. et al., Endocrino. Rew. 18, 4-25 (1997); Leung, D. et al., Science 246, 50 1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J 8, 3801-3806 (1989).

Debido a que la angiogénesis se conoce por ser fundamental para el crecimiento de cáncer y por ser controlada por VEGF y VEGFRTK, se han abordado esfuerzos sustanciales para desarrollar los terapéuticos que son antagonistas de VEGF-RTK para inhibir o retardar, de esta manera la angiogénesis, y, con suerte, interferir o detener la proliferación del tumor. 55

Se ha reportado que una amplia variedad de las composiciones y los compuestos químicos tienen actividad contra uno de más los VEGF-RTKs. Los ejemplos incluyen derivados de la quinolina tal como se describe en WO 98/13350,

derivados de la aminonicotinamida (ver, por ejemplo, WO 01/55114), compuestos antisentido (ver, por ejemplo, WO 01/52904), peptidomiméticos (ver, por ejemplo, WO 01/52875), derivados de la quinazolina (ver, por ejemplo, U.S. Patent No. 6,258,951) anticuerpos monoclonales (ver, por ejemplo, EP 1 086 705 A), diversos 5,10,15,20-tetraaril-porfirinas y 5,10,15-triaril-corroles (ver, por ejemplo, WO 00/27379), derivados del ácido carboxílico alcano y heterocíclico alcanosulfónico (ver, por ejemplo, DE19841985), derivados de la oxindolilquinazolina (ver, por ejemplo, 5 WO 99/10349), derivados de la 1,4-diazaantracina (ver, por ejemplo, U.S. Patent No. 5,763,441), y derivados de la cinnolina (ver, por ejemplo, WO 97/34876), y diversos compuestos indazol (ver, por ejemplo, WO 01/02369 y WO 01/53268).

Recientemente han sido revelados diversos compuestos indolil sustituidos en WO 01/29025, WO 01/62251, y WO 01/62252, y recientemente han sido revelados diversos compuestos benzimidazolil en WO 01/28993. Estos 10 compuestos, según se informa, son capaces de inhibir, modular, y/o regular la transducción de la señal de tanto las tirosina quinasas del tipo receptor y no-receptor. Algunos de los compuestos revelados contienen un fragmento de la quinolona unido al grupo indolil o benzimidazolil.

La síntesis de 4-hidroxi quinolona y los derivados de la 4-hidroxi quinolona se revela en un número de referencias. Por ejemplo, Ukrainets et al., han revelado la síntesis de la 3-(benzimidazol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina. 15 Ukrainets, I. et al., Tet. Lett. 42, 7747-7748 (1995); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241(1992). Ukrainets también ha revelado la síntesis, actividad anticonvulsiva y antitiroide de otras 4-hidroxi quinolonas y análogos tio tales como 1H-2-oxo-3-(2-benzimidazolil)-4-hidroxiquinolina. Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, I. et al., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604, (1997). 20

La síntesis de diversos derivados de la quinolina se revela en WO 97/48694. Estos compuestos se revelan como capaces de unirse a los receptores de hormona nuclear y de ser útiles para estimular la proliferación de osteoblastos y crecimiento óseo. Los compuestos también se revelan como útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con las familias del receptor de hormona nuclear.

Los diversos derivados de la quinolina, en la cual el anillo de benceno de la quinolona se sustituye con un grupo azufre 25 se revelan en WO 92/18483. Estos compuestos se revelan como útiles en las formulaciones farmacéuticas y como medicamentos.

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1. Un medicamento, que comprende: un fármaco anti-cáncer seleccionado del 5-FU o CPT-11 y un compuesto de fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero

5

en donde,

Y se selecciona del grupo que consiste de -OH, -SH, los grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR10, grupos -C(=O)-R11, grupos -NR12R13, -CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos 10 y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos; 15

Z se selecciona del grupo que consiste de O, S, y grupos NR14;

R1, R2, R3, y R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, - OH, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios, y terciarios sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos y no 20 sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -C(=O)R18; 25

R5, R6, R7, y R8 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, grupos - OR19, -grupos NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=O)R23, grupos -S(=O)2R24, -CN, grupos amidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios, y terciarios sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, 30 grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=O)R25, grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo 35 sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos;

R9 y R14 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, -OH, los grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo 40

sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, y grupos -C(=O)-arilo;

R10 se selecciona del grupo que consiste de los grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos - C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH2, -grupos 5 C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos -C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquilo)(arilo), -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos - N(alquilo)2, grupos -N(alquilo) (arilo), grupos -N(arilo)2, grupos -C(=O)NH(heterociclil), grupos -C(=O)N(heterociclil)2, grupos -C(=O)N(alquilo) (heterociclil), y grupos -C(=O)N(arilo)(heterociclil);

R11 se selecciona del grupo que consiste de H, -OH, los grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos 10 -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquilo)(arilo), grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)2, grupos - N(alquilo)(heterociclil), y grupos arilo sustituidos y no sustituidos;

R12 se selecciona del grupo que consiste de H, los grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos; 15

R13 se selecciona del grupo que consiste de H, los grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, - NH2, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no 20 sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)amino sustituidos y no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH2, - grupos C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos - C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquilo) (arilo), grupos -C(=O)-heterociclil, grupos -C(=O)-O-heterociclil, grupos -25 C(=O)NH(heterociclil), grupos -C(=O)-N(heterociclil)2, grupos -C(=O)-N(alquilo)(heterociclil), grupos -C(=O)-N(arilo)(heterociclil), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos;

R15 y R19 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de los grupos 30 alquilo sustituidos y no sustituidos, los grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, - C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH2, - grupos C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos - C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquilo)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no 35 sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, heterociclilaminoalquilo sustituido y no sustituido, diheterociclilaminoalquilo sustituido y no sustituido, (heterociclil)(alquilo)aminoalquilo sustituido y no sustituido, (heterociclil)(arilo)aminoalquilo sustituido y no sustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos; 40

R16 y R20 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, los grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos;

R17 y R21 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no 45 sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH2, -grupos C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos -C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquilo)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, 50 grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=O)-heterociclil, grupos -C(=O)-O-heterociclil, grupos -C(=O)NH(heterociclil), grupos -C(=O)- N(heterociclil)2, grupos -C(=O)-N(alquilo)(heterociclil), grupos -C(=O)-N(arilo)(heterociclil), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos; 55

R18, R23, R24, y R25 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquilo)(arilo), grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclil)2, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos,

grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, -NHOH, grupos -N(alquilo)OH, -grupos N(arilo)OH, grupos -N(alquilo)O-alquilo, grupos -N(arilo)O-alquilo, grupos -N(alquilo)O-arilo, y grupos -N(arilo)O-arilo; y

R22 se selecciona del grupo que consiste de los grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos; y además en donde al menos uno de R5, R6, R7, o R8 se 5 selecciona del grupo que consiste de los grupos amidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil saturados sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos 10 hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos; grupos -OR19 en donde R19 se selecciona del grupo que consiste de los grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH2, - grupos C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos -C(=O)N(arilo)2, grupos -15 C(=O)N(alquilo)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (heterociclil)(arilo)aminoalquilo sustituidos y 20 no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos; -grupos NR20R21 en donde R20 se selecciona del grupo que consiste de los grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos; -grupos NR20R21 en donde R21 se selecciona del grupo que consiste de los grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, -C(=O) H, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH2, -grupos C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos -25 C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquilo)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos 30 ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos; y grupos –C (=O)R25 en donde R25 se selecciona del grupo que consiste de H, -NH2, los grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquilo)(arilo), grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil) (alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclil)2, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclil 35 sustituidos y no sustituidos.

2. El uso de un compuesto de fórmula I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en donde el medicamento es para la administración con un fármaco anti-cáncer seleccionado de 5-FU o CPT-11 40

en donde,

Y se selecciona del grupo que consiste de -OH, SH, los grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR10, grupos -C(=O)-R11, grupos -NR12R13, -CN, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos, grupos aralquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y 45

no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo 5 sustituidos y no sustituidos, y grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos;

Z se selecciona del grupo que consiste de O, S, y grupos NR14;

R1, R2, R3, y R4 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, - OH, grupos -OR15, grupos -NR16R17, grupos amidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios, y terciarios sustituidos y no sustituidos, 10 grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos -15 C(=O)R18;

R5, R6, R7, y R8 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, grupos - OR19, grupos -NR20R21, -SH, grupos -SR22, grupos -S(=O)R23, grupos -S(=O)2R24, -CN, grupos amidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo primarios, secundarios, y terciarios sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquenilo 20 sustituidos y no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=O)R25, grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, 25 grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos;

R9 y R14 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, -NH2, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos 30 diarilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)amino sustituidos y no sustituidos, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, y grupos -C(=O)-arilo;

R10 se selecciona del grupo que consiste de los grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, -35 C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos - C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH2, -grupos C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos -C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquilo)(arilo), -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(alquilo) (arilo), grupos -N(arilo)2, grupos -C(=O)NH(heterociclil), grupos -C(=O)N(heterociclil)2, grupos -C(=O)N(alquilo) (heterociclil), y grupos -C(=O)N(arilo)(heterociclil); 40

R11 se selecciona del grupo que consiste de H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquilo)(arilo), grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil)2, grupos - N(alquilo)(heterociclil), y grupos arilo sustituidos y no sustituidos;

R12 se selecciona del grupo que consiste de H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no 45 sustituidos, y grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos;

R13 se selecciona del grupo que consiste de H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, - NH2, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y 50 no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos arilamino sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilamino sustituidos y no sustituidos, grupos diarilamino sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)amino sustituidos y no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH2, - grupos C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos - 55 C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquilo)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclil, grupos -C(=O)-O-heterociclil, grupos -C(=O)NH(heterociclil), grupos -C(=O)- N(heterociclil)2, grupos -C(=O)-N(alquilo)(heterociclil), grupos -C(=O)-N(arilo)(heterociclil), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no

sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos;

R15 y R19 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de los grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -5 C(=O)NH2, - grupos C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos - C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquilo)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, heterociclilaminoalquilo sustituido y no sustituido, diheterociclilaminoalquilo sustituido y no sustituido, 10 (heterociclil)(alquilo)aminoalquilo sustituido y no sustituido, (heterociclil)(arilo)aminoalquilo sustituido y no sustituido, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos;

R16 y R20 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclil sustituidos y no 15 sustituidos;

R17 y R21 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo,-C(=O)NH2, -grupos C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos -C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquilo)(arilo), grupos -C(=O)O-20 alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos -C(=O)-heterociclil, grupos -C(=O)-O-heterociclil, grupos -C(=O)NH(heterociclil), grupos -C(=O)- N(heterociclil)2, grupos -C(=O)-N(alquilo)(heterociclil), grupos -C(=O)-25 N(arilo)(heterociclil), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos;

R18, R23, R24, y R25 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquilo)(arilo), grupos -NH 30 (heterociclil), grupos -N(heterociclil)(alquilo); grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclil)2, grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, -OH, grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, -NHOH, grupos -N(alquilo)OH, -grupos N(arilo)OH, grupos -N(alquilo)O-alquilo, grupos -N(arilo)O-alquilo, grupos -N(alquilo)O-arilo, y grupos -N(arilo)O-arilo; y 35

R22 se selecciona del grupo que consiste de los grupos alquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos; y además en donde al menos uno de R5, R6, R7, o R8 se selecciona del grupo que consiste de los grupos amidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos guanidinilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil saturados sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, 40 grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos; grupos -OR19 en donde R19 se selecciona del grupo que consiste de los grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclil sustituidos y no 45 sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, -C(=O)H, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH2, - grupos C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos - C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquilo)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, 50 grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (heterociclil)(alquilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos (heterociclil)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos; grupos -NR20R21, en donde R20 se selecciona del grupo que consiste de los grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos; grupos -NR20R21, 55 en donde R21 se selecciona del grupo que consiste de los grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, -C(=O) H, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH2, -grupos C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)2, grupos -C(=O)N(arilo)2, grupos -C(=O)N(alquilo)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos arilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y no 60 sustituidos, grupos (alquilo)(arilo)aminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y no sustituidos, grupos hidroxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos alcoxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos

ariloxialquilo sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicloalquilo sustituidos y no sustituidos, y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y no sustituidos; y grupos -C(=O)R25 en donde R25 se selecciona del grupo que consiste de H, -NH2, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)2, grupos -N(arilo)2, grupos -N(alquilo)(arilo), grupos -NH(heterociclil), grupos -N(heterociclil) (alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclil)2, grupos arilo sustituidos y no sustituidos, grupos ariloxi sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclil sustituidos y no 5 sustituidos.

3. El medicamento de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde Y se selecciona del grupo que consiste de los grupos -OR10, grupos -NR12R13, y los grupos alquinilo sustituidos y no sustituidos.

4. El medicamento de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde Y es un grupo -NR12R13 y R12 y R13 son ambos H. 10

5. El medicamento de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde Z es un grupo -NR14.

6. El medicamento o el uso de la reivindicación 5, en donde R14 es un H.

7. El medicamento de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de -H, los grupos alcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos, grupos heterocicliloxi sustituidos y no sustituidos, y grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos. 15

8. El medicamento de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de H, F, Cl, NO2, los grupos heterociclil sustituidos y no sustituidos, y los grupos heterociclilalcoxi sustituidos y no sustituidos.

9. El medicamento de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde R6 o R7 es un grupo alquilo.

10. El medicamento de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde R6 o R7 es un grupo OR19 y R19 es un 20 grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterociclil, o un grupo heterociclilalquilo.

11. El medicamento de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde R1 es F.

12. El medicamento de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde R9 es H.

13. El medicamento de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde uno de R6 o R7 es un grupo heterociclil sustituido o no sustituido. 25

14. El medicamento de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde, uno de R6 o R7 es un grupo heterociclil sustituido o no sustituido que comprende al menos un átomo de O o N.

15. El medicamento de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde uno de R6 o R7 es un grupo heterociclil sustituido o no sustituido seleccionado de morfolina, piperazina, piperidina, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrol, tiomorfolina, tiomorfolina en la cual el átomo de S del grupo tiomorfolina se une a uno 30 o más átomos de O, homopiperazina, benzimidazol, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, o piridina.

16. El medicamento de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde uno de R6 o R7 es una piperazina sustituida o no sustituida.

17. El medicamento de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde el compuesto es la 4-amino-5-fluoro-35 3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona, una sal farmacéuticamente aceptable de esta, un tautómero de esta, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero.