Compuestos de la fórmula I en donde: D es fenilo monosustituido por Hal,

R1 es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, monosustituido por S(O)mR2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 o PO(OR2)2, R2 es H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, W es -(CH2)n-, X es NH u O, Y es Ar-diilo T es piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilo, 4oxo- 1H-piridin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin1-ilo, 2-oxo- piperazin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperazin-1-ilo, 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H- piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-1-ilo (= 2-oxo-azepan-1-ilo), 2-hidroxi-6-oxopiperazin- 1-ilo, 2-metoxi-6-oxo- piperazin-1-ilo, 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-ilo, 5,6- dihidro- 1H-pirimidin-2-oxo15 1-ilo, 2-oxo-[1,3]oxazinan-3-ilo o 4H-[1,4]oxazin-4-ilo, o N(R2)2 y si Y =piperidin-1,4-diilo, también R2 o cicloalquilo, A es alquilo no ramificado o de cadena ramificada, con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser sustituidos por átomos de O o S y/o por grupos -CH=CH- y/o también 17 átomos de H pueden ser sustituidos por F, Ar es fenilo insustituido o mono, bi o trisustituido por Hal, A, OR2, SO2A, SO2NH2, COOR2 o CN, Hal es F, Cl, Br o I, m es 1 o 2 n es 0, 1 o 2, así como sus sales de uso farmacéutico, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones

La presente invención comprende

**(Ver fórmula)**

5 en donde:

D es fenilo monosustituido por Hal,

R1 es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, monosustituido por S(O)mR2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 o PO(OR2)2,

R2 es H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, W es -(CH2)n-,

X es NH u O,

Y es Ar-diilo

T es piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilo, 4ºxo-1H-piridin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin1-ilo, 2-oxo- piperazin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperazin-1-ilo, 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H- piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-1-ilo (= 2-oxo-azepan-1-ilo), 2-hidroxi-6-oxopiperazin-1-ilo, 2-metoxi-6-oxo- piperazin-1-ilo, 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-ilo, 5,6- dihidro- 1H-pirimidin-2-oxo1-ilo, 2-oxo-[1,3]oxazinan-3-ilo o 4H-[1,4]oxazin-4-ilo, o N(R2)2 y si Y =piperidin-1,4-diilo, también R2 o cicloalquilo,

A es alquilo no ramificado o de cadena ramificada, con 1-10 átomos de C,

en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser sustituidos por átomos de O o S y/o por grupos -CH=CH- y/o también 120 7 átomos de H pueden ser sustituidos por F,

Ar es fenilo insustituido o mono, bi o trisustituido por Hal, A, OR2, SO2A, SO2NH2, COOR2 o CN,

Hal es F, Cl, Br o I,

m es 1 o 2

n es 0, 1 o 2, así como sus sales de uso farmacéutico, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

El objeto de la presente invención también son las formas ópticamente activas, los racematos, los diastereomeros, así como los hidratos y solvatos, por ejemplo, alcoholatos, de estos compuestos.

La presente invención se basa en la tarea de hallar nuevos compuestos con características valiosas, especialmente 30 aquellas que puedan ser utilizadas para la obtención de medicamentos.

Se ha descubierto que los compuestos de la fórmula I y sus sales poseen características farmacológicas muy valiosas en el caso de una buena compatibilidad. Presentan, sobre todo, características inhibidoras del factor Xa y pueden ser utilizadas por ello para combatir y prevenir enfermedes tromboembólicas como la trombosis, infarto de miocardio, arterioesclerosis, infecciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis tras angioplastia y claudicación intermitente.

Además, los compuestos acordes a la invención, de la fórmula I, son inhibidores de los factores de coagulación factor Vlla, factor IXa y trombina de la cascada de coagulación de la sangre.

Otras amidas aromáticas están descritas en las memorias WO 02/48099 A, WO 99/00121 y WO 00/39118. Los derivados de aminas aromáticas con efecto antitrombótico se conocen, por ejemplo, por la memoria EP 0 540 051 B1. Las guanidinas cíclicas para el tratamiento de enfermedades tromboembólica se describen, por ejemplo, en la memoria WO 97/08165. Los heterociclos aromáticos con actividad inhibidora del factor Xa se conocen, por ejemplo, por la memoria WO 96/10022. Las amidas N-[(aminoiminometil) fenilalquil]-azaheterociclilo sustituidas como inhibidores del factor Xa se describen en la memoria WO 96/40679.

El efecto antitrombótico y anticoagulante de los compuestos acordes a la invención se atribuyen al efecto inhibidor respecto de las proteasas de la coagulación activadas, conocidas bajo en nombre de factor Xa, o la inhibición de otras serín proteasas activadas como factor Vlla, factor IXa o trombina.

El factor Xa es una de las proteasas que interviene en el complejo proceso de la coagulación de la sangre. El factor Xa cataliza la conversión de la protrombina en la trombina. La trombina disocia los fibrinógenos en monómeros de la fibrina, cuya contribución es elemental en la formación de trombos tras la reticulación transversal. Una activación de la trombina puede inducir el surgimiento de enfermedades tromboembólicas. Sin embargo, una inhibición de la trombina puede inhibir la formación de fibrina, que interviene en la formación de trombos. La medición de la inhibición de trombina se puede llevar a cabo, por ejemplo, según el método de G. F. Cousins et al. en Circulation 1996, 94, 1705-1712.

Una inhibición del factor Xa puede evitar, de ese modo, la formación de trombina. Los compuestos acordes a la invención de la fórmula I así como sus sales intervienen en el proceso de coagulación de la sangre a través de la inhibición del factor Xa e inhiben, de ese modo, la formación de trombos.

La inhibición del factor Xa a través de los compuestos acordes a la invención y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica puede ser determinada según métodos usuales in vitro o in vivo. Un procedimiento adecuado se describe, por ejemplo, en J. Hauptmann et al., Thrombosis and Haemostasis (Trombosis y hemostásis)

25 1990, 63, 220-223.

La medición de la inhibición del factor Xa se puede llevar a cabo, por ejemplo, según el método de T. Hara et al. en Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.

Tras el enlace con el factor tisular, el factor de coagulación Vlla inicia la parte extrínseca de la cascada de coagulación y contribuye con la activación del factor X en Xa. Una inhibición del factor Vlla impide de ese modo que se origine el factor Xa y, gracias a ello, también la consiguiente formación de trombos. La inhibición del factor VIIa a través de los compuestos acordes a la invención y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica puede ser determinada según métodos usuales in vitro o in vivo. Un procedimiento usual para la medición de la inhibición del factor VIIa se describe, por ejemplo, en H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.

El factor de coagulación IXa se genera en la cascada de coagulación intrínseca y también interviene en la activación del factor X en Xa. Por ello, una inhibición del factor IXa puede evitar, de otra manera, la formación del facto Xa. La inhibición del factor IXa a través de los compuestos acordes a la invención y la medición de la actividad anticoagulante y antitrombótica puede ser determinada según métodos usuales in vitro o in vivo. Un procedimiento adecuado se describe, por ejemplo, en J. Chang et al., Journal of Biological Chemistry (Revista de química biológica) 1998, 273, 12089-12094.

40 Los compuestos acordes a la invención pueden ser utilizados, además, para el tratamiento de tumores, enfermedades tumorales y/o metástasis tumorales.

T.Taniguchi y N.R.Lemoine demostraron en Biomed Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer (Patogénesis molecular de cáncer pancreático)), 57-59, una relación entre el factor tisular TF / factor Vlla y el desarrollo de diferentes tipos de cáncer.

45 Las siguientes publicaciones describen un efecto antitumoral de inhibidores de TF-VII y del factor Xa en diferentes tipos de tumores:

K.M. Donnelly et al. en Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;

E.G. Fischer et al. en J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);

B.M. Mueller et al. en J. Clin. Invest. 101: 1372-1378 (1998);

M.E. Bromberg et al. en Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92

Los compuestos de la fórmula I pueden ser utilizados como sustancias de acción medicinal en la medicina humana y veterinaria, especialmente, para el tratamiento y la prevención de enfermedades tromboembólicas como la trombosis, infarto de miocardio, arterioesclerosis, infecciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis tras 5 angioplastia, claudicación intermitente, trombosis venosa, embolia pulmonar, trombosis arterial, isquemia de miocardio, angina inestable y apoplejía basada en trombosis. Los compuestos acordes a la invención también son utilizados para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades ateroscleróticas como enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial cerebral o enfermedad arterial periférica. Los compuestos también se utilizan en combinación con otros trombolíticos en el caso de un infarto de miocardio, además, para la profilaxis para la reoclusión tras el 10 tratamiento trombolítico, angiopastia transluminal percutanea (PTCA) y operaciones coronarias de bypass. Los compuestos acordes a la invención se utilizan, además, para la prevención de retrombosis en la microcirugía, además, como anticoagulantes en el contexto de órganos... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

en donde: D es fenilo monosustituido por Hal, R1 es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, monosustituido por S(O)mR2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 o PO(OR2)2,

R2 es H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C,

W es -(CH2)n-,

X es NH u O, Y es Ar-diilo

T es piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilo, 4ºxo-1H-piridin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin1-ilo, 2-oxo- piperazin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperazin-1-ilo, 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H- piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-1-ilo (= 2-oxo-azepan-1-ilo), 2-hidroxi-6-oxopiperazin-1-ilo, 2-metoxi-6-oxo- piperazin-1-ilo, 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-ilo, 5,6- dihidro- 1H-pirimidin-2-oxo1-ilo, 2-oxo-[1,3]oxazinan-3-ilo o 4H-[1,4]oxazin-4-ilo, o N(R2)2 y si Y =piperidin-1,4-diilo, también R2 o cicloalquilo,

A es alquilo no ramificado o de cadena ramificada, con 1-10 átomos de C,

en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser sustituidos por átomos de O o S y/o por grupos -CH=CH- y/o también 17 átomos de H pueden ser sustituidos por F,

Ar es fenilo insustituido o mono, bi o trisustituido por Hal, A, OR2, SO2A, SO2NH2, COOR2 o CN, Hal es F, Cl, Br o I, m es 1 o 2 n es 0, 1 o 2, así como sus sales de uso farmacéutico, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las

proporciones.

2. Compuestos acordes a la reivindicación 1, en donde: D es fenilo monosustituido por Hal,

R1 es alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, monosustituido por S(O)mR2, SO2N(R2)2, SO3R2, S(=O)(=NR2)R2, NR2SO2R2, OSO2R2, OSO2N(R2)2 o PO(OR2)2, R2 es H o alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C,

W es -(CH2)n-,

X es NH u O,

Y es fenileno insustituido o monosustituido por A, T es piperidin-1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 3-oxo-morfolin-4-ilo, morfolin-4-ilo, 4ºxo-1H-piridin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperidin1-ilo, 2-oxo- piperazin-1-ilo, 2,6-dioxo-piperazin-1-ilo, 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ilo, 3-oxo-2H- piridazin-2-ilo, 2-caprolactam-1-ilo (= 2-oxo-azepan-1-ilo), 2-hidroxi-6-oxopiperazin-1-ilo, 2-metoxi-6-oxo- piperazin-1-ilo, 2-aza-biciclo[2.2.2]-octan-3-on-2-ilo, 5,6- dihidro- 1H-pirimidin-2-oxo1-ilo, 2-oxo-[1,3]oxazinan-3-ilo o 4H-[1,4]oxazin-4-ilo, o N(R2)2 y si Y =piperidin-1,4-diilo, también R2 o cicloalquilo, A es alquilo no ramificado o de cadena ramificada, con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser sustituidos por átomos de O o S y/o por grupos -CH=CH- y/o también 1

7 átomos de H pueden ser sustituidos por F, Y es fenileno insustituido o monosustituido por A, Hal es F, Cl, Br o I, m es 1 o 2 n es 0, 1 o 2, así como sus sales de uso farmacéutico, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos acordes a la reivindicación 1, 2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)-fenil]-4-metansulfonil-butiramida, 2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metansulfonil-butiramida, (R)-2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metansulfonil-butiramida, (R)-2-(3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metansulfonil-propionamida, (S)-2-(3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metansulfonil-propionamida, (S)-2-[N-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metansulfonil-propionamida, (R)-2-[N-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metansulfonil-propionamida, (R)-2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-4-metansulfonil-butiramida, (S)-2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metansulfonil-propionamida, 2-[N-(4-clorofenil)-carbamoiloxi]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-metansulfonil-propionamida, 2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-sulfo-propionamida, 2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(2-oxo-2H-pirid in-1-il)-fenil]-3-sulfo-propionamida, (S)-2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(dimetoxi-fosforil)-propionamida, 2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-3-(dimetoxi-fosforil)-propionamida, 2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-fosfono-propionamida, 2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-(metansulfoximin-il)-butiramida, 2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-3-sulfamoil-propionamida, 2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-metansulfonilamino-propionamida,

2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-sulfamoiloxi-propionamida, (R)- 2-[3-(4- clorofenil)-ureido]-N-[3- metil- 4-(3- oxo-morfolin- 4- il)-fenil]- 3- metansulfonil- propionamida, (R)-2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(2-oxo-[1,3]oxazinan-3-il)-fenil]-3-metansulfonil-propionamida, amida de ácido (R)-2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-5-metansulfonilamino-valeriánico, (R)-2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-4-metansulfonil-butiramida, (R)-2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-sulfamoiloxi-propionamida, (R)-2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(dimetoxi-fosforil)-propionamida, (R)-2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(dimetoxi-fosforil)-propionamida, (S)-2-[3-(4-clorofenil)-ureido]-N-[3-metil-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenil]-3-(dimetoxi-fosforil)-propionamida, así como sus sales de uso farmacéutico, solvatos y estereoisómeros, inclusive sus mezclas en todas las proporciones.

4. Procedimiento para la obtención de de compuestos de la fórmula I, acordes a las reivindicaciones 1-3, así como sus sales solvatos, tautomeros y estereoisómeros de uso farmacéutico, caracterizado porque

a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

**(Ver fórmula)**

en donde: R1, T, W, X e Y tienen el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III D-N=C=O III en donde: D tiene el significado indicado en la reivindicación 1, o b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV H2N—W—Y—T IV, en donde W, Y y T tienen el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V en donde:

**(Ver fórmula)**

L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o modificado de modo funcionalmente reactivo, y

R1, X y D tienen el significado indicado en la reivindicación 1,

o

c) se convierte un radical R1 en otro radical R1,

por oxidación del radical R1 y/o convirtiendo una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales.

5. Medicamentos que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I acorde a una o múltiples de las reivindicaciones 1 a 3 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, así como, eventualmente, excipientes y/o adyuvantes.

6. Medicamentos que contienen, al menos, un compuesto de la fórmula I acorde a una o múltiples de las reivindicaciones 1 a 3 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones y, al menos, otra sustancia de acción medicinal.

7. Utilización de compuestos acordes a una o múltiples de las reivindicaciones 1 a 3 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la obtención de un medicamento para el tratamiento de trombosis, infarto de miocardio, arterioesclerosis, infecciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis tras angioplastia, claudicación intermitente, migraña, tumores, afecciones tumorales y/o metástasis tumorales.

8. Set (kit), que consiste en empaques separados de

(a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I acorde a una o múltiples de las reivindicaciones 1 a 3 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico, inclusive sus mezclas en todas las proporciones,

y

(b) una cantidad efectiva de otra sustancia de acción medicinal.

9. Utilización de compuestos acordes a una o múltiples de las reivindicaciones 1 a 3 y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, para la obtención de un medicamento para el tratamiento de trombosis, infarto de miocardio, arterioesclerosis, infecciones, apoplejía, angina de pecho, restenosis tras angioplastia, claudicación intermitente, migraña, tumores, afecciones tumorales y/o metástasis tumorales, en combinación con, al menos, otra sustancia de acción medicinal.