ANALOGOS DE PROSTAGLANDINA COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR EP4.

Un compuesto que tiene la fórmula estructural I:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CA2004/000470.

Solicitante: MERCK FROSST CANADA LTD..

Nacionalidad solicitante: Canadá.

Dirección: 16711 TRANS-CANADA HIGHWAY,KIRKLAND, QUEBEC H9H 3L1.

Inventor/es: HAN, YONGXIN, COLUCCI, JOHN, YOUNG, ROBERT, N., BILLOT,XAVIER, WILSON,MARIE-CLAIRE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 21 de Julio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D211/74 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › Atomos de oxígeno.
  • C07D211/76 C07D 211/00 […] › unidos en posición 2 ó 6.
  • C07D265/10 C07D […] › C07D 265/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › con átomos de oxígeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D409/06 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4412 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo.
  • A61P27/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes antiglaucoma o mióticos.
  • C07D211/74 C07D 211/00 […] › Atomos de oxígeno.
  • C07D265/10 C07D 265/00 […] › con átomos de oxígeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D279/06 C07D […] › C07D 279/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › no condensados con otros ciclos.
  • C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D403/06 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D409/06 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/06 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/06 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/4412 A61K 31/00 […] › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo.
  • A61P27/06 A61P 27/00 […] › Agentes antiglaucoma o mióticos.
  • C07D211/74 C07D 211/00 […] › Atomos de oxígeno.
  • C07D265/10 C07D 265/00 […] › con átomos de oxígeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D279/06 C07D 279/00 […] › no condensados con otros ciclos.
  • C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D403/06 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D409/06 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/06 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/06 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Fragmento de la descripción:

Análogos de prostaglandina como agonistas del receptor EP4.

El glaucoma es una enfermedad degenerativa del ojo en la que la presión intraocular es demasiado alta para permitir la función normal del ojo. Como consecuencia pueden aparecer lesiones en la cabeza del nervio óptico que puede producir una pérdida irreversible de la función visual. Si no se trata el glaucoma puede conducir finalmente a la ceguera. La mayoría de los oftalmólogos ahora creen que la hipertensión ocular, es decir, el trastorno de una elevada presión intraocular sin lesiones en la cabeza del nervio óptico o defectos en el campo visual glaucomatosos característicos, representa simplemente la fase más temprana en la aparición del glaucoma.

Muchos de los fármacos que anteriormente se han utilizado para tratar el glaucoma han demostrado ser poco satisfactorios. Los procedimientos actuales para tratar el glaucoma incluyen la utilización de agentes terapéuticos, tales como pilocarpina, inhibidores de la anhidrasa carbónica, beta-bloqueantes, prostaglandinas y similares. Sin embargo, estas terapias a menudo producen efectos locales indeseables. Como puede observarse, existen varias terapias en la actualidad para tratar el glaucoma y la presión intraocular elevada, pero los perfiles de eficacia y efectos secundarios de estos agentes no son ideales. Por tanto, siguen siendo necesarias terapias nuevas y eficaces con pocos o ningún efecto secundario.

Una diversidad de trastornos en seres humanos y otros mamíferos implican o están asociados con una pérdida ósea anómala o excesiva. Estas trastornos incluyen, pero no se limitan a osteoporosis, osteoporosis inducida por glucocorticoides, enfermedad de Paget, recambio óseo anómalamente aumentado, enfermedad periodontal, pérdida de dientes, fracturas óseas, artritis reumatoide, osteolisis periprostética, osteogénesis imperfecta, enfermedad ósea metastásica, hipercalcemia de malignidad, y mieloma múltiple. Uno de estos trastornos más comunes es la osteoporosis, que en sus manifestaciones más frecuentes aparece en mujeres postmenopáusicas. Se sabe que las prostanglandinas, como la serie de PGE2, estimulan la formación de hueso y aumentan la masa ósea en mamíferos, incluyendo el ser humano. Se cree que los cuatro subtipos de receptores diferentes, denominados EP1, EP2, EP3 y EP4, están implicados en la mediación en los procesos de modelado y remodelación ósea de los osteoblastos y los osteoclastos. El prinpical receptor de prostaglandinas en el hueso es EP4, que se cree que proporciona su efecto mediante la señalización a través del AMP cíclico. En la presente invención se indica que los agonistas del receptor de subtipo EP4 de fórmula I son útiles para estimular la formación de hueso. Los documentos WO 02/24647, WO 02/42268, EP 1114816, WO 01/46140 y WO 01/72268 describen agonistas de EP4. Sin embargo, no describen los compuestos de la presente invención.

Sumario de la invención

Esta invención se refiere a agonistas del subtipo EP4 de receptores de prostaglandina E2 y a su uso, o a una formulación de éstos, para el tratamiento del glaucoma y de otros trastornos que están relacionados con una elevada presión intraocular en el ojo del paciente. En particular, esta invención se refiere a una serie de derivados de piperidin-2-ona 1,6-disustituidos, 1,3-oxazinan-2-ona 3,4-disustituidos, 1,3-tiazinan-2-ona 3,4-disustiduidos, y morfolin-3-ona 4,5-disustituidos y a su uso para tratar enfermedades oculares y para proporcionar un efecto neuroprotector al ojo de una especie de mamífero, en particular el ser humano. Esta invención se refiere también al uso de los compuestos de esta invención para mediar en procesos de modelado y remodelación ósea de los osteoblastos y los osteoclastos.

Más en concreto, esta invención se refiere a nuevos agonistas de EP4 que tienen la fórmula estructural I.


o sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, diastereómeros, profármacos o sus mezclas, en la que:

Q es (CH2)m, (CH2)m(arilo C6-10), (CH2)m(heterociclilo C5-10), (CH2)m(heterocicloalquilo C3-10), (CH2)m(cicloalquilo C3-8), C(halógeno)2, estando dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heterociclilo no sustituido o sustituido con 1-3 grupos de Ra;

X e Y representan independientemente CH2, O, NR9 o S, con la condición de que X e Y no son O, NR9 o S al mismo tiempo;

U representa H, alquilo C1-3 o no está presente cuando W es =O;

W representa OH u =O, con la condición de que U no esté presente cuando W es =O;

R1 representa (CH2)phidroxi, (CH2)pCN, (CH2)pCO2R10, (CH2)nSO3R6, -(CH2)pCF2SO2NH2, -(CH2)pSO2NH2, -(CH2)pCONHSO2R2, -(CH2)pSO2NHCOR2, -(CH2)pPO(OH)2, (CH2)pCONHPO2R6, (CH2)pCONHR8, (CH2)p(alcoxi C1-4), -(CH2)pcicloalquilo, (CH2)phidroximetil cetona o (CH2)nheterociclilo, estando dicho heterociclilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de Ra y contiene opcionalmente un grupo hidroxilo ácido;

R2 representa independientemente alquilo C1-10, (CH2)m(arilo C6-10), (CH2)m(heterociclilo C5-10), (CH2)m(heterocicloalquilo C3-10), (CH2)m(cicloalquilo C3-8), O-alquilo C1-10, O-arilo C6-10, O-cicloalquilo C3-10, O-heterocicloalquilo C3-10, O-heterocicloalquilo C3-10, con la condición de que cuando R2 es O-alquilo C1-10, O-arilo C6-10, O-cicloalquilo C3-10, O-heterocicloalquilo C3-10, o O-heterocicloalquilo C3-10, R3 y R4 no son halógeno, dicho alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heterociclilo no está sustituido o está sustituido con 1-3 grupos de Ra;

R3 y R4 representan independientemente hidrógeno, halógeno, o alquilo C1-6, o R3 y R4 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo de carbonos de 3-7 miembros opcionalmente interrumpido con 1-2 heteroátomos elegidos de O, S, SO, SO2, y NR9;

R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, o alquilo C1-4;

R8 representa hidrógeno, acilo, o sulfonilo;

R9 representa hidrógeno, alquilo C1-6, estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos, CN, OH, alcoxi C1-6, aciloxi C1-6, o amino;

R10 representa hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, (CH2)p(arilo C6-10), (CH2)p(heterociclilo C5-10), CR6R7 OC(O)O(cicloalquilo C3-10), o CR6R7OC(O)O(alquilo C1-10);

Z representa un triple enlace, O, S, (C(Rb)2)n, o CH=CH;

Rb representa hidrógeno, alquilo C1-6, o halógeno;

Ra representa alcoxi C1-6, alquilo C1-6, CF3, nitro, amino, ciano, alquilamino C1-6, halógeno, o Ra representa también para arilos y heterociclilo, S(alquilo C1-6), S(arilo C6-10), S(heterociclilo C5-10), CO2R6, O(arilo C6-10), O(heterociclilo C5-10), CH2O(alquilo C1-6), CH2S(alquilo C1-6), CH2Oarilo, CH2Sarilo;

= representa un enlace doble o sencillo;

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural I:


o sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, diastereómeros, o sus mezclas, en la que:

Q es (CH2)m, (CH2)m(arilo C6-10), (CH2)m(heterociclilo C5-10), (CH2)m(heterocicloalquilo C3-10), (CH2)m(cicloalquilo C3-8), C(halógeno)2, estando dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heterociclilo no sustituido o sustituido con 1-3 grupos de Ra;

X e Y representan independientemente CH2, O, NR9 o S, con la condición de que X e Y no son O, NR9 o S al mismo tiempo;

U representa H, alquilo C1-3 o no está presente cuando W es =O;

W representa OH u =O, con la condición de que U no esté presente cuando W es =O;

R1 representa (CH2)phidroxi, (CH2)pCN, (CH2)pCO2R10, (CH2)nSO3R6, -(CH2)pCF2SO2NH2, -(CH2)pSO2NH2, -(CH2)pCONHSO2R2, -(CH2)pSO2NHCOR2, -(CH2)pPO(OH)2, (CH2)pCONHPO2R6, (CH2)pCONHR8, (CH2)p(alcoxi C1-4), -(CH2)pcicloalquilo, (CH2)phidroximetil cetona o (CH2)nheterociclilo, estando dicho heterociclilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de Ra y contiene opcionalmente un grupo hidroxilo ácido;

R2 representa independientemente alquilo C1-10, (CH2)m(arilo C6-10), (CH2)m(heterociclilo C5-10), (CH2)m(heterocicloalquilo C3-10), (CH2)m(cicloalquilo C3-8), O-alquilo C1-10, O-arilo C6-10, O-cicloalquilo C3-10, O-heterocicloalquilo C3-10, O-heterocicloalquilo C3-10, con la condición de que cuando R2 es O-alquilo C1-10, O-arilo C6-10, O-cicloalquilo C3-10, O-heterocicloalquilo C3-10, o O-heterocicloalquilo C3-10, R3 y R4 no son halógeno, dicho alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heterociclilo no está sustituido o está sustituido con 1-3 grupos de Ra;

R3 y R4 representan independientemente halógeno;

R6 y R7 representan independientemente hidrógeno, o alquilo C1-4;

R8 representa hidrógeno, acilo, o sulfonilo;

R9 representa hidrógeno, alquilo C1-6, estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos, CN, OH, alcoxi C1-6, aciloxi C1-6, o amino;

R10 representa hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, (CH2)p(arilo C6-10), (CH2)p(heterociclilo C5-10), CR6R7 OC(O)O(cicloalquilo C3-10), o CR6R7OC(O)O(alquilo C1-10);

Z representa C=C, O, S, (C(Rb)2)n, o CH=CH;

Rb representa hidrógeno, alquilo C1-6, o halógeno;

Ra representa alcoxi C1-6, alquilo C1-6, CF3, nitro, amino, ciano, alquilamino C1-6, halógeno, o Ra representa también para arilos y heterociclilo, S(alquilo C1-6), S(arilo C6-10), S(heterociclilo C5-10), CO2R6, O(arilo C6-10), O(heterociclilo C5-10), CH2O(alquilo C1-6), CH2S(alquilo C1-6), CH2Oarilo, CH2Sarilo;

= representa un enlace doble o sencillo;

p representa 0-3;

n representa 0-4; y

m representa 0-8.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es (CH2)pCN, (CH2)pCO2R10, -(CH2)pPO(OH)2, (CH2)pCONHPO2R6, (CH2)pCONHR8, o (CH2)nheterociclilo, estando dicho heterociclilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de Ra y todas las demás variables son como se describió en un principio.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que Z es un enlace o S, Y es CH2, y X es O, S o CH2.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es (CH2)pCO2R10, X e Y son CH2, Z es (C(Rb)2)n, Q es (CH2)m, R3 y R4 son halógeno, y R2 es (CH2)m(arilo C6-10), estando dicho arilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de Ra.

5. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es (CH2)m(heterociclilo C5-10), U es H, o alquilo C1-3, W es OH, Z es un enlace o S, R2 es (CH2)m(arilo C6-10), estando dicho arilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, estando dicho heterociclilo no sustituido o sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, y todas las demás variables son como se describió en un principio.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:

ácido 7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-b-oxopiperidin-1-il}heptanoico;

ácido 7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoico;

ácido 7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}heptanoico;

ácido 7-{(2R)-Z-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;

ácido 7-{(4S)-4-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoico;

ácido 7-{(4S)-4-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}heptanoico;

7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoato de isopropilo;

7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoato de isopropilo;

7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}heptanoato de isopropilo;

(6R)-6-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]piperidin-2-ona;

(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-3-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]-1,3-oxazinan-2-ona;

(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-3-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]-1,3-tiazinan-2-ona;

(5S)-5-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-4-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]morfolin-3-ona;

(6S)-6-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-1-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]piperazin-2-ona;

(5S)-5-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]4-[6-(2H-tetrazol-5-il)hexil]tiomorfolin-3-ona;

ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)tiofen-2-carboxílico;

ácido 5-(3-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}propil)tiofen-2- carboxílico;

ácido 5-(3-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}propil)tiofen-2-carboxílico;

(6R)-6-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-1-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)tien-2-il]propil}piperidin-2- ona;

(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-3-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)tien-2-il]propil}-1,3-oxazi- nan-2-ona;

(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-3-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)tien-2-il]propil}-1,3-tiazinan-2-ona;

(6R)-6-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-1-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)tien-2-il]propil}piperidin-2-ona;

(4S)-4-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-3-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)tien-2-il]propil}-1,3-oxazinan-2-ona;

(4S)-4-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-3-{3-[5-(2H-tetrazol-5-il)tien-2-il]propil}-1,3-tiazinan-2-ona;

5-(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)tiofen-2-carboxilato de isopropilo;

5-(3-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}propil)tiofen-2-carbo- xilato de isopropilo;

5-(3-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}propil)tiofen-2-carbo- xilato de isopropilo;

ácido (5E)-7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}hept-5-enoico;

ácido (5E)-7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}hept-5-enoico;

ácido (5E)-7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-fluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}hept-5-enoico;

ácido (5E)-7-{(2R)-2-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-6-oxopiperidin-1-il}hept-5-enoico;

ácido (5E)-7-{(4S)-4-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}hept-5-enoico;

ácido (5E)-7-{(4S)-4-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-2-oxo-1,3-tiazinan-3-il}hept-5-enoico;

ácido 2-(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)-1,3-oxazol-5- carboxílico;

ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)-1H-imidazol-2-carboxílico;

ácido 2-(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)-1H-imidazol-5-carboxílico;

ácido 5-((1E)-3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}prop-1-enil)tio- fen-2-carboxílico;

ácido 5-(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}prop-1-inil)tiofen-2- carboxílico;

ácido 5-((1Z)-3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}prop-1-enil)tiofen-2-carboxílico;

(6R)-6-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-1-{(2Z)-4-[(1H-tetrazol-5-ilmetil)tio]but-2-enil}piperi- din-2-ona;

ácido [(4-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}but-2-inil)tio]acético;

ácido [((2Z)-4-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}but-2-enil)tio]acético;

ácido [(4-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}butil)tio]acético;

ácido (4-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}butoxi)acético;

ácido 3-[(3-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}propil)tio]propa- noico;

ácido 7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;

ácido 7-{(2R)-2-[(1E,3S)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;

ácido 7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-(2-naftil)but-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;

(6R)-6-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbut-1-enil]-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]piperidin-2-ona;

(6R)-6-[(1E,3S)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbut-1-enil]-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]piperidin-2-ona;

ácido 7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4-(1-benzotien-2-il)-4,4-difluoro-3-hidroxibut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;

(6R)-6-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbutil]-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]piperidin-2-ona;

(6R)-6-[(3S)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbutil]-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]piperidin-2-ona;

ácido 7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4-(1-benzofuran-2-il)-4,4-difluoro-3-hidroxibut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;

ácido 7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4-(3-clorofenil)-4,4-difluoro-3-hidroxibut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;

ácido 7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4-(3-clorofenil)-4,4-difluoro-3-hidroxibut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;

ácido 7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-(3-metoxifenil)but-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;

7-1(2R)-2-[(1E)-4,4-difluoro-3-oxo-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoato de isopropilo;

ácido 7-{(2R)-2-[(3R)-4-(3-bromofenil)-4,4-difluoro-3-hidroxibutil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;

(5Z)-7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-en-1-il]-6-oxopiperidin-1-il}hept-5-enoato de isopropilo;

ácido (5Z)-7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-en-1-il]-6-oxopiperidin-1-il}hept-5-enoico;

7-{(4R)-4-[(1E)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-en-il]-2-oxo-1,3-oxanzinan-3-il}heptanoato de isopropilo;

ácido 7-{(4R)-4-[(1E)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-en-il]-2-oxo-1,3-oxanzinan-3-il}heptanoico;

o sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, diastereómero o sus mezclas.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, que es:

ácido 7-{(ZR)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;

ácido 7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoico;

7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoato de isopropilo;

7-{(4R)-4-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoato de isopropilo;

7-{(2R)-2-[(1E)-4,4-difluoro-3-oxo-4-fenilbut-1-enil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoato de isopropilo;

ácido 7-{(2R)-2-[(3R)-4-(3-bromofenil)-4,4-difluoro-3-hidroxibutil]-6-oxopiperidin-1-il}heptanoico;

7-{(4R)-4-[(1E)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-en-il]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoato de isopropilo;

ácido 7-{(4R)-4-[(1E)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-en-il]-2-oxo-1,3-oxazinan-3-il}heptanoico;

o sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, diastereómero o sus mezclas.

8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I, según se indica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 en forma de una formulación tópica como una disolución o una suspensión.

10. La composición de la reivindicación 9, en la que uno o más ingredientes activos que pertenecen al grupo que consiste en un agente bloqueante ß-adrenérgico, un agente parasimpatomimético, un agente simpatomimético, un inhibidor de la anhidrasa carbónica, un bloqueante del canal de maxi-K, y una prostaglandina, un lípido hipotensor, un neuroprotector y un agonista del receptor 5-HT2 se añaden a la formulación tópica.

11. La composición según la reivindicación 10, en el que el agente bloqueante ß-adrenérgico es timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, o levobunolol; el agente parasimpatomimético es pilocarpina; el agente simpatomimético es epinefrina, brimonidina, yopidina, clonidina, o para-aminoclonidina; el inhibidor de la anhidrasa carbónica es dorzolamida, acetazolamida, metazolamida, o brinzolamida; el bloqueante del canal de maxi-K es penitrem A, paspalicina, caribdotoxina, iberiotoxina, paxicilano, aflitram, verroculogeno, 1-(1-isobutil-6-metoxi-1H-indazol-3-il)-2-metilpropan-1-ona; 1-[1-(2,2-dimetilpropil)-6-metoxi-1H-indazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona; 1-[1-(ciclohexilmetil)-6-metoxi-1H-indazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona; 1-(1-hexil-6-metoxi-1H-indazol-3-il)-2-metilpropan-1-ona; 1-[1-(2-etilhexil)-6-metoxi-1H-indazol-3-il]-2-metilpropan-1-ona; 1-(3-isobutiril-6-metoxi-1H-indazol-1-il)butan-2-ona; 1-(3-isobutiril-6-metoxi-1H-indazol-1-il)-3,3-dimetilbutan-2-ona; 1-(3-ciclopentilcarbonil)-6-metoxi-1H-indazol-1-il)-3,3-dimetilbutan-2-ona; ácido 1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-6-metoxi-1H-indazole-3-carboxílico; y 1-[3-(3-hidroxipropanoil)-6-metoxi-1H-indazol-1-il]-3,3-dimetilbutan-2-ona; la prostaglandina es latanoprost, travaprost, unoprostone, rescula, or S1033; el lípido hipotensor es lumigán; el neuroprotector es eliprodilo, R-eliprodilo, o memantina; y el agonista del receptor 5-HT2 es fumarato de 1-(2-aminopropil)-3-metil-1H-imidazol-6-ol y 2-(3-cloro-6-metoxiindazol-1-il)-1-metiletilamina.

12. La composición según la reivindicación 9, en la que la formulación tópica contiene goma de xantano o goma de gelano.

13. Un compuesto de fórmula I, según se define en las reivindicaciones 1 a 7, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, o sus mezclas, para su uso en una terapia medicinal.

14. El uso de un compuesto de fórmula I, según se define en las reivindicaciones 1 a 7, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, o sus mezclas, para la fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión ocular o el glaucoma.

15. El uso de un compuesto de fórmula I, según se define en las reivindicaciones 1 a 7, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, o sus mezclas, para la fabricación de un medicamento para tratar el edema macular o la degeneración macular, el ojo seco, para aumentar la velocidad de la sangre retiniana y de la cabeza del nervio óptico, para aumentar la tensión de oxígeno retiniana y del nervio óptico o para proporcionar neuroprotección.

16. El uso de un compuesto de fórmula I, según se define en las reivindicaciones 1 a 7, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero, o sus mezclas, para la fabricación de un medicamento para estimular la formación de hueso, o para tratar o reducir el riesgo de contraer un estado de enfermedad o trastorno relacionado con una reabsorción ósea anómala en un mamífero.

17. El uso según la reivindicación 16, en el que dicho estado de enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste en osteoporosis, osteoporosis inducida por glucocorticoides, enfermedad de Paget, recambio óseo anómalamente aumentado, pérdida de dientes, fracturas óseas, artritis reumatoide, osteolisis periprostética, osteogénesis imperfecta, enfermedad ósea metastásica, hipercalcemia de malignidad, y mieloma múltiple.

18. El uso según la reivindicación 16, en el que se añade un bisfosfonato activo seleccionado del grupo que consiste en alendronato, cimadronato, clodronato, tiludronato, etidronato, ibandronato, neridronato, olpandronato, risedronato, piridronato, pamidronato, zolendronato, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus mezclas.

19. El uso según la reivindicación 16, que comprende administrar otro agente seleccionado de un bisfosfonato orgánico, un inhibidor de catepsina K, un estrógeno, un modulador del receptor de estrógenos, un modulador del receptor de andrógenos, un inhibidor de la ATPasa de protón de osteoclastos, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un antagonista del receptor de integrina, un agente anabólico de osteoblastos, calcitonina, vitamina D, un análogo de vitamina D sintético, o un sal farmacéuticamente aceptable de sus mezclas.


 

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