Síntesis de inhibidores de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.

Un método para preparar un compuesto de oxazinona representado por la siguiente fórmulaestructural:

en la que

R1 está (a) ausente o (b) se selecciona de alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido, alquenilo(C2-C6) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C3) alcoxi(C1-C3) opcionalmente sustituido, o alcoxi (C1-C3) alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido;

E es (a) un enlace o (b) alquileno (C1-C3) o alcoxi (C1-C2), en el que O está unido a R2, cada unode los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientementede metilo, etilo, trifluorometilo u oxo;

R2 se selecciona de alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,

heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterocicliloopcionalmente sustituido;

R3 se selecciona de alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) opcionalmentesustituido, alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C5) alquilo (C1-C4)opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C3) alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido y alcoxi (C1-C3)alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido;

A1 es (a) un enlace, o (b) alquileno (C1-C3), CH2CH2O, en el que el oxígeno está unido a CY1;

Síntesis de inhibidores de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1

ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN

0001 Los inhibidores de la 11[-Hidroxiesteroide Deshidrogenasa Tipo 1 (11[-HSD1) son fármacos prometedores para el tratamiento de una serie de enfermedades y trastornos, como se describe en detalle en la Solicitud de Patente Provisional US 60/962, 058, presentada el 26 de julio de 2007; -Solicitud de Patente Provisional US 61/001, 253, presentada el 31 de octubre 2007; Solicitud de Patente Provisional US 61/049, 650, presentada el 1 de mayo, 2008, y la Solicitud Internacional WO 2009/017664.

0002 Por ejemplo, los inhibidores 11[-HSD1 son prometedores para el tratamiento de diabetes, síndrome metabólico, obesidad, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hipertensión, trastornos cardiovasculares relacionados con la hipertensión, hiperlipidemia, efectos de los glucocorticoides nocivos sobre la función neuronal (por ejemplo, deterioro cognitivo, demencia y/o depresión) , presión intraocular elevada, varias formas de enfermedad ósea (por ejemplo, osteoporosis) , tuberculosis, lepra (enfermedad de Hansen) , psoriasis, y curación defectuosa de heridas (por ejemplo, en pacientes que presentan intolerancia a la glucosa y/o diabetes de tipo 2) .

0003 Hay una necesidad de métodos mejores, por ejemplo, más económicos y más eficientes para la síntesis de los inhibidores de 11[-HSD1.

0004 EP-A-0 928 789 describe derivados de 6-feniltetrahidro-1, 3-oxazin-2-ona y composiciones medicinales que contienen los mismos.

0005 Shibata et al (J. Heterocyclic Chem., 24, 361 (1987) ) describe la cicloadición de oxetanos con heterocumulenos catalizada por un complejo yoduro de organoestaño-base de Lewis.

0006 Chemical Abstracts, vol. 98, 1983, no. 89280k describe la síntesis de 1, 3-oxazin-2, 4-dionas específicas utilizando una reacción de Reformatsky especificada seguido por tratamiento con 4-MeC6H4NCO.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

0007 La presente invención proporciona métodos económicos y eficientes para la síntesis de inhibidores de 11[-HSD1, por ejemplo, compuestos de oxazinona y compuestos terciarios de oxazinona alcohol como se describe aquí.

0008 Una realización de la presente invención es un método para preparar un compuesto de oxazinona representado por la fórmula estructural (I) :

R1 está (a) ausente o (b) se selecciona de alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C3) alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido, y alcoxi (C1-C3) alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido;

E es (a) un enlace o (b) alquileno (C1-C3) o alcoxi (C1-C2) , en el que el O está unido a R2, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de metilo, etilo, trifluorometilo y oxo;

R2 se selecciona de alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; R3 se selecciona de alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C5) alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C3) alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido y alcoxi (C1-C3) alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido;

A1 es (a) un enlace, o (b) alquileno (C1-C3) , CH2CH2O, en el que el oxígeno está unido a CY1;

Cy1 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido o heterociclilo monocíclico opcionalmente sustituido;

A2 es (a) un enlace, O, S o NR4, donde R4 es alquilo (C1-C3) o cicloalquilo (C3-C6) ; o (b) alquileno (C1-C3) o alcoxi (C1-C2) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre metilo, etilo, o trifluorometilo.

Cy2 es (a) hidrógeno o (b) arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido.

0009 El método comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto [-haloalcohol, por ejemplo un compuesto [-haloalcohol representado por la fórmula estructura (II)

con un compuesto de isocianato representado por la fórmula estructural (III)

X es un grupo saliente 0010 Otra realización de la presente invención comprende además la preparación de un compuesto 20 epoxídico representado por la fórmula estructural (IV) :

0011 El método comprende la etapa de oxidar con un reactivo de epoxidación un intermedio 2-metil-3propenilo representado por la fórmula estructural siguiente:

A1, A2, Cy1, Cy2, R1, R2 y E en las fórmulas estructurales (IV) y (V) son como se define en la fórmula estructural (I) .

0012 Otra realización de la presente invención comprende además la preparación de compuesto terciario oxazinona de alcohol representado por la fórmula estructural (VI) :

El método comprende la etapa de reducción del grupo epóxido del compuesto epóxido representado por 10 la fórmula estructural (IV) con un agente reductor. A1, A2, CY1, Cy2, R1, R2 y E en la fórmula estructural

(VI) son como se define en la fórmula estructural (V) .

0013 En una realización alternativa, el compuesto terciario oxazinona de alcohol representado por la fórmula estructural (VI) se pueden preparar utilizando el compuesto de fórmula estructural VII:

siguiendo el esquema de síntesis establecido en la figura. 2. Ejemplo 22 proporciona detalles de las etapas de síntesis de la Fig. 2 para la preparación de (S) -3- ( (S) -1- (4-bromofenil) etil) -6- (2-hidroxi-2metilpropil) -6-fenil-1, 3-oxazinan-2-ona.

0014 A1, A2, CY1, Cy2, R1, R2 y E en la fórmula estructural (VII) son como se define en la fórmula estructural (I) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

FIG. 1 es una vista esquemática, que muestra la síntesis de un compuesto terciario oxazinona de alcohol específico, un inhibidor de 11[-HSD1, utilizando los métodos descritos aquí.

FIG. 2 es una vista esquemática, que muestra la síntesis de un compuesto terciario oxazinona de alcohol específico, un inhibidor de 11[-HSD1, utilizando los métodos descritos aquí.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION

0016 La presente invención proporciona métodos para sintetizar inhibidores de 11[-HSD1, por ejemplo, compuestos de oxazinona y compuestos terciarios de oxazinona alcohol como se describe aquí.

0017 El compuesto de oxazinona representado por la fórmula estructural (I) , por ejemplo, los compuestos 5 y 6 (ver Figura) , se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto [-haloalcohol representado por la fórmula estructural (II) con un compuesto de isocianato representado por la fórmula estructural (III ) . Ambos, el compuesto [-haloalcohol y el compuesto de isocianato pueden ser preparados a partir de compuestos disponibles comercialmente usando métodos conocidos en la materia (ver, sección de Ejemplificación) .

0018 El compuesto terciario oxazinona alcohol representado por la fórmula estructural (VI) tal como, por ejemplo, el compuesto 8 (ver Figura 1) se prepara oxidando primero el intermedio 2-metil-3-propenilo representado por la fórmula estructural (V) con un reactivo de epoxidación para obtener el compuesto epóxido representado por la fórmula estructural (IV) . El intermedio 2-metil-3-propenilo es un compuesto de oxazinona que puede ser preparado usando el método descrito en el párrafo anterior, donde R3 es 2metil-3-propenilo. En una segunda etapa, el grupo epóxido del compuesto epóxido es reducido con un agente reductor para formar el compuesto terciario oxazinona alcohol.

0019 Pueden usarse compuestos de oxazinona y compuestos terciarios oxazinona alcohol representados por las fórmulas estructurales (I) y (VI) , respectivamente, para los que Cy1 es fenilo sustituido con un grupo saliente (por ejemplo, -Br) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes adicionales, para preparar un grupo biarilo que contiene inhibidores de 11[-HSD1, por ejemplo, mediante el uso de una reacción de acoplamiento "Suzuki" como se describe en el Ejemplo 111 de la Solicitud de Patente Provisional US 60/962, 058, presentada el 26 de julio 2007. Alternativamente, pueden usarse compuestos de oxazinona representados por las fórmulas estructurales (I) y (VI) , respectivamente, para los que Cy1 es fenilo sustituido con un grupo saliente (por ejemplo, -Br) y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes adicionales, para preparar el grupo biarilo que contiene inhibidores... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar un compuesto de oxazinona representado por la siguiente fórmula estructural:

en la que R1 está (a) ausente o (b) se selecciona de alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C3) alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido, o alcoxi (C1-C3) alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido;

E es (a) un enlace o (b) alquileno (C1-C3) o alcoxi (C1-C2) , en el que O está unido a R2, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de metilo, etilo, trifluorometilo u oxo;

R2 se selecciona de alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;

R3 se selecciona de alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, alquenilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, alquinilo (C2-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C5) alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido, alcoxi (C1-C3) alcoxi (C1-C3) opcionalmente sustituido y alcoxi (C1-C3) alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido;

A1 es (a) un enlace, o (b) alquileno (C1-C3) , CH2CH2O, en el que el oxígeno está unido a CY1;

CY1 es arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo monocíclico opcionalmente sustituido o heterociclilo monocíclico sustituido opcionalmente;

A2 es (a) un enlace, O, S o NR4, donde R4 es alquilo (C1-C3) o cicloalquilo (C3-C6) , o (b) alquileno (C1-C3) o alcoxi (C1-C2) , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente entre metilo, etilo, o trifluorometilo.

Cy2 es (a) hidrógeno o (b) arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;

dicho método comprendiendo la etapa de hacer reaccionar un compuesto [-haloalcohol representado por la fórmula estructural siguiente:

en donde X es un grupo saliente, con un compuesto de isocianato representado por la fórmula estructural siguiente:

formando de este modo el compuesto de oxazinona.

2. El método de la Reivindicación 1, en donde R1 está ausente o es alquilo (C1-C6) ; A1 es un enlace, CH2, o CH2CH2, o CH cuando R1 está presente; A2 es un enlace, O, OCH2CO o CH2; X es un Cl, Br, I o -OSO2R, en donde R es alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más F, o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C4) o NO2, y E es un enlace o alquileno (C1-C3) .

3. El método de la Reivindicación 2, en donde A1 es un enlace o CH cuando R1 está presente; A2 es un enlace; Cy2 es hidrógeno; CY1 es fenilo sustituido con Cl, Br, 1 o OSO2CF3 y, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes adicionales.

4. El método de la Reivindicación 3, en donde el compuesto de isocianato está representado por la fórmula estructural siguiente:

donde Z es un Cl, Br, I, OSO2CF3, OSO2Me, o OSO2C6H4Me;

25 r es 0, 1, 2 o 3; y

cada G1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo (C1-C4) , halo

alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , halógeno, ciano y nitro.

5. El método de la Reivindicación 4, en donde

30 R’ es metilo o etilo

R2 es fenilo, tienilo, o piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano,

alquilo (C1-C6) , hidroxi alquilo (C1-C3) protegido, alcoxi (C1-C3) , CONH2 protegido, ácido

35 carboxílico protegido y SO2Me; y R3 es metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, alilo, 2-metil-3-propenilo, o etoxietilo cada uno opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados independientemente de entre

alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , alcoxicarbonilo (C1-C4) , benciloxicarbonilo, hidroxialquilo (C1-C4)

protegido, cianoalquilo (C1-C4) , alquilamino (C1-C4) protegido, dialquilamino (C1-C4) , halógeno,

ciano, oxo, nitro, hidroxi protegido, amino protegido, MeSO2-, MeSO2 (Me) alquilo (C1-C4) ,

40 MeSO2NHalquilo (C1-C4) protegido, H2NC (=O) CMe2 alquilo (C1-C4) protegido, H2NC (=O) CHMe alquilo (C1-C4) protegido y H2NC (=O) CH2 alquilo (C1-C4) protegido.

6. El método de la Reivindicación 5, en donde R3 es vinilo, alilo, 2-metil-3-propenilo, MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC (=O) CH2CH2 protegido, H2NC (=O) CMe2CH2 protegido, 2-ciano-2metilpropilo, 2-oxopropil o alcoxicarbonilmetilo (C1-C4) .

7. El método de la Reivindicación 6, en donde R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, CONH2 protegido, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) y SO2Me; y R3 es alilo, 2-metil-3-propenilo, H2NC (=o) CMe2CH2 protegido o 2-ciano-2-metilpropil.

8. El método de la Reivindicación 7 en donde R2 es 2-fenil o fluorofenilo y R3 es 2-metil-3-propenilo,

o 2-ciano-2-metilpropilo.

9. El método de la Reivindicación 2, en el que R1 es metilo o etilo; R2 es fenilo, tienilo, o piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C3) protegido, alcoxi (C1-C3) , CONH2 protegido, ácido carboxílico protegido y SO2Me; y R3 es metilo, etilo, propilo, butilo, vinilo, alilo, 2-metil-3-propenilo,

o etoxietilo cada uno opcionalmente sustituido con hasta dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , carbonilo (C1-C4) , benciloxicarbonilo, hidroxialquilo (C1-C4) protegido, cianoalquilo (C1-C4) , alquilamino (C1-C4) protegido, dialquilamino (C1-C4) , halógeno, ciano, oxo, nitro, hidroxi protegido, amino protegido, MeSO2-MeSO2N (Me) alquilo (C1-C4) , MeSO2NH alquilo (C1-C4) protegido, H2NC (=O) CMe2 alquilo (C1-C4) protegido, H2NC (=O) CHMe alquilo (C1-C4) protegido y H2NC (=O) CH2 alquilo (C1-C4) protegido Cy1 es fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piridilo, tiazolilo, pirimidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos, y Cy2 es fenilo, tienilo, piridilo, ciclopropilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, 5, 5-dioxotiazinil, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benztriazolil, oxodihidropiridil, oxodihidropiridazinil, oxodihidropirimidinil y oxodihidropirazinil, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos; en donde sustituyentes para un anillo de átomo de carbono de Cy1 y Cy2 se seleccionan independientemente entre halógeno, ciano, oxo, nitro, hidroxi protegido, amino protegido, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C4) , cicloalquilo (C3-C4) alquilo (C1-C2) , alcoxi (C1-C4) , alcoxicarbonilo (C1-C4) , benzoxicarbonil, CONH2 protegido, aminocarbonilo (C1-C4) protegido, dialcoxiaminocarbonilo (C1-C4) , cicloalquilaminocarbonil (C3-C4) protegido, {alquilo (C1-C4) } {cicloalquilo (C3-C4) }aminocarbonilo y alquilcarbonilamino (C1-C4) protegido, en donde los sustituyentes adecuados para un átomo de nitrógeno de anillo sustituible en Cy2 se seleccionan del grupo que consiste de alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C4) , cicloalquilo (C3-C4) alquilo (C1-C2) , alcoxicarbonilo (C1-C4) , (alquilcarboniloC1-C4) y benciloxicarbonilo; en donde átomo de nitrógeno de anillo sustituible de Cy2, si está presente, está sea unido a A2, protegido o sustituido.

10. El método de la Reivindicación 9, en donde Cy2 está opcionalmente sustituido y seleccionado del grupo que consiste en bencimidazolilo, benzotriazolilo, oxodihidropiridil, oxodihidropiridazinil, oxodihidropirimidinil, oxodihidropirazinil, piperidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo;

R2 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, CONH2 protegido, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) y SO2Me; y R3 es vinilo, alilo, 3-propenil-2-metil, MeSO2NHCH2CH2CH2, H2NC (=O) CH2CH2 protegido, H2NC (=O) CMe2CH2 protegido, 2-ciano-2-metilpropilo, 2 oxopropil o alcoxicarbonilmetilo (C1-C4) .

11. El método de la Reivindicación 9, en donde R2 es fenilo o fluorofenil; R3 es 3-propenil-2-metil o 2ciano-2-metilpropilo; y sustituyentes adecuados para un átomo de nitrógeno de anillo sustituible en el grupo representado por Cy2 se seleccionan del grupo consistente de alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C4) , cicloalquilo (C3-C4) alquilo (C1-C2) , alcoxicarbonilo (C1-C4) y alquilcarbonilo (C1-C4) ; y sustituyentes adecuados para un átomo de carbono de anillo sustituible en la Cy2 se selecciona del grupo formado por flúor, cloro, ciano, hidroxi protegido, amino protegido, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C4) , cicloalquilo (C3-C4) alquilo (C1-C2) , alcoxi (C1-C4) , CONH2

protegido, aminocarbonilo (C1-C4) protegido, diaminocarbonilo (C1-C4) , cicloalquilaminocarbonil (C3-C4) protegido, {alquilo (C1-C4) } {cicloalquilo (C3-C4) }aminocarbonil y alquilcarbonilamino (C1-C4) protegido.

12. El método de cualquiera de las Reivindicaciones 1-11, en donde el compuesto [-haloalcohol está representado por la fórmula estructural siguiente:

formando así un intermedio 2-metil-3-propenilo representado por la fórmula estructural siguiente:

; o en el que el compuesto [-haloalcohol está representado por la fórmula estructural siguiente:

formando así un intermedio 3-propenilo representado por la fórmula estructural siguiente:

13. El método de cualquiera de las Reivindicaciones 1-12 en donde la reacción entre el isocianato y el [-haloalcohol ocurre en presencia de una base.

14. El método de la reivindicación 13, donde la base es una base amina no nucleófila.

15. El método de la reivindicación 14, en donde la base es 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.