Un compuesto de la formula general **Fórmula** en el que R es deuterio,

halogeno, o hidrogeno; R1 es aril-alquilo C0-C4 o heterociclil-alquilo C0-C4, cuyos radicales se pueden sustituir por 1-4 alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, alquilsulfonilo C1-C8, arilo opcionalmente sustituido, aril -alcoxicarbonilo C0-C4, ciano, halogeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, oxido, oxo, tri-alquilsililo C1-C4, trifluorometoxi o trifluorometilo; R2 es a) deuterio, halogeno, hidroxi, ciano o hidrogeno; o b) alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C4- alquilo C1 - C4, alquilo C1-C8, alquilo C0-C4 - carbonilo, aril- alquilo C0-C4, carboxi- alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8 o heterociclil- alquilo C0-C4, cuyos radicales se pueden sustituir por 1-4 alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, alquilsulfonilo C1 - C8, arilo opcionalmente sustituido, aril -alcoxicarbonilo C0-C4, ciano, halogeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, oxido, oxo, tri-alquilsililo C1-C4, trifluorometoxi o trifluorometilo; R3 es alquilo C1-C8; Q es oxigeno o azufre; m es un numero 0, 1 o 2; n es un numero 0, 1 o 2; o una sal, preferiblemente una sal farmaceuticamente aceptable, de los mismos donde R1 no es alquilo C1-C8- arilo sustituido si R2 es hidrogeno

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se relaciona con compuestos heterocíclicos novedosos, procesos para preparar los compuestos, productos farmacéuticos que los contienen, y su uso como ingredientes farmacéuticos activos, especialmente como inhibidores de aldosterona sintasa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

La WO 2005/118581 A1 y en parte la WO 2005/118557 A1 describen derivados de tetrahidro-imidazo [1,5-a] piridin como inhibidores de aldosterona sintasa.

La presente invención primero se relaciona con compuestos de la fórmula general

**(Ver fórmula)**

en los que R es deuterio, halógeno, o hidrógeno;

R1 es aril-alquilo C0-C4 o heterociclil-alquilo C0-C4, cuyos radicales se pueden sustituir por 1-4 alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, alquilsulfonilo C1-C8, arilo opcionalmente sustituido, aril -alcoxicarbonilo C0-C4, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo C1-C4, trifluorometoxi o trifluorometilo; R2 es a) deuterio, halógeno, hidroxi, ciano o hidrógeno; o

b) alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C4-alquilo C1C4, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C4, aril -alquilo C0-C4, carboxi-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C8 o heterociclil-alquilo C0-C4, cuyos radicales se pueden sustituir por 1-4 alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, alquilsulfonilo C1C8, arilo opcionalmente sustituido, aril -alcoxicarbonilo C0-C4, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo C1-C4, trifluorometoxi o trifluorometilo;

n es un número 0, 1 o 2; y sales, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables, de los mismos

donde

R1 no es alquilo C1-C8-arilo sustituido si R 2 es hidrógeno.

El término arilo representa un hidrocarburo aromático mono-, bi-o tricíclico que cumple con la regla de Hückel que generalmente comprende 6-14, preferiblemente 6-10, átomos de carbono y es por ejemplo fenilo, naftilo, por ejemplo 1-o 2-naftilo o antracenilo. Se prefiere el arilo que tiene 6-10 átomos de carbono, en particular fenilo o 1-o 2-naftilo. Los radicales fijos pueden ser no sustituidos o sustituidos una o más veces, por ejemplo una vez o dos veces, en cuyo caso el sustituyente puede estar en cualquier posición, por ejemplo en la posición o, m y p del radical fenilo o en la posición 3 o 4 del radical 1-o 2-naftilo, y también puede haber una pluralidad de sustituyentes idénticos o diferentes presentes. Ejemplos de sustituyentes en los radicales arilo o los radicales fenilo o naftilo preferidos son: alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, alquilsulfonilo C1-C8, arilo opcionalmente sustituido, aril -alcoxicarbonilo C0-C4, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, tri-alquilsililo C1-C4, trifluorometoxi o trifluorometilo.

Aril-alquilo C0-C4 es por ejemplo fenilo, naftilo o bencilo.

El término heterociclilo representa un sistema de anillo monocíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 4 a 8 miembros, particular y preferiblemente de 5 miembros, un sistema de anillo bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, de 7 a 12 miembros, particular y preferiblemente de 9 a 10 miembros y también un sistema de anillo tricíclico parcialmente saturado o insaturado, de 9 a 12 miembros que comprende un átomo N, O o S en por lo menos uno de los anillos, es posible para un átomo de N, O o S adicional estar presente en un anillo. Dichos radicales pueden ser no sustituidos o sustituidos una o más veces, por ejemplo una vez o dos veces, y también puede haber una pluralidad de sustituyentes idénticos o diferentes presentes. Ejemplos de sustituyentes en los radicales heterociclilo son: alcoxi C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, alquilo C1-C8, alquilcarbonilo C0-C8, alquilsulfonilo C1-C8, arilo opcionalmente sustituido, aril -alcoxicarbonilo C0-C4, ciano, halógeno, heterociclilo opcionalmente sustituido, hidroxi, nitro, óxido, oxo, tri-alquilsililo C1-C4, trifluorometoxi

o trifluorometilo.

Heterociclilo saturado-alquilo C0-C4 es por ejemplo azepanilo, azetidinilo, aziridinilo, 3,4dihidroxi -pirrolidinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, dioxanilo, [1,4] dioxepanilo, dioxolanilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 4hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 4-metilpiperazinilo, 1-metilpiperidinilo, 1-metilpirrolidinilo, morfolinilo, oxatianilo, oxepanilo, 2-oxo-azepanilo, 2-oxo-imidazolidinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2-oxo-piperidinilo, 4-oxo-piperidinilo, 2-oxo-pirrolidinilo, 2-oxo-tetrahidropirimidinilo, 4-oxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tiepanilo o tiomorfolinilo.

El heterociclilo bicíclico-alquilo C0-C4 parcialmente saturado es por ejemplo 3,4-dihidro2H-benzo [1,4] oxazinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofuranoilo o 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolilo.

El heterociclilo bicíclico-alquilo C0-C4 insaturado es por ejemplo benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzo [d] isotiazolilo, benzo [d] isoxazolilo, benzo [b] tiofenilo, quinolinilo, imidazo [1,5-a] piridinilo, indazolilo, indolilo o isoquinolinilo.

El heterociclilo monocíclico -alquilo C0-C4 insaturado es por ejemplo imidazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo o tiofenilo.

El alquenilo C2-C8 es por ejemplo etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, butenilo secundario, butenilo terciario, o un grupo pentenilo, hexenilo o heptenilo.

El alquinilo C2-C8 es por ejemplo etinilo, propinilo, butinilo, o un grupo pentinilo, hexinilo o heptinilo.

El alcoxi C1-C8 es por ejemplo alcoxi C1-C5 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi secundario, butoxi terciario o pentoxi, pero también puede ser un grupo hexoxi o heptoxi.

El alcoxicarbonilo C1-C8 es preferiblemente alcoxicarbonilo C1-C4 tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, butoxicarbonilo secundario o butoxicarbonilo terciario.

El alcoxicarbonilo C1-C4-alquilo C1-C4 es por ejemplo metoxicarbonilmetilo o etoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo o 2-etoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo o 3etoxicarbonilpropilo o 4-etoxicarbonilbutilo.

El alquilo C1-C8 puede ser de cadena recta o de cadena ramificada y/o puenteado y es por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, o un grupo pentilo, hexilo o heptilo.

El alquilcarbonilo C0-C8 o preferiblemente alquilcarbonilo C0-C4 es por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, butilcarbonilo secundario o butilcarbonilo terciario.

El carboxi-alquilo C1-C4 es por ejemplo carboximetilo, 2-carboxietilo, 2-o 3carboxipropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 2-carboxi-2-etilbutilo, o 4-carboxibutilo, en particularcarboximetilo.

El cicloalquilo C3-C8 es preferiblemente cicloalquilo de 3-, 5-o 6-miembros, tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo.

El halógeno es por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo.

Los grupos de compuestos mencionados adelante no se deben considerar cerrados; por el contrario, las partes de estos grupos de compuestos se pueden reemplazar por otro o por la definición dada anteriormente, u omitir, en una forma significativa, por ejemplo para reemplazar generalmente mediante más definiciones específicas. Las definiciones mencionadas aplican dentro del alcance de los principios químicos generales tales como, por ejemplo, las valencias usuales de los átomos.

R es preferiblemente deuterio o hidrógeno.

R1 es preferiblemente arilo, muy particular y preferiblemente fenilo mono-, di-o trisustituido o naftilo mono-, di-o tri-sustituido, o heterociclilo, muy particular y preferiblemente opcionalmente benzofuranilo mono-, di-o tri-sustituido, benzo [b] tiofenilo, benzoimidazolilo, benzo

[d] isotiazolilo, benzo [d] isoxazolilo, benzo [b] tiofenilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo,...

1. Un compuesto de la fórmula general

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

o una sal, preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo, donde los significados de los sustituyentes R, R1, R2, R3, Q, m y n son como se indica para los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la Reivindicación 1, y * designa un átomo de carbono asimétrico y cuyo compuesto muestra una actividad inhibidora una aldosterona sintasa y/o 11-β-hidroxilasa por lo menos 10 veces mayor, pero preferiblemente 20 veces mayor, o más preferiblemente 40 veces mayor, que el compuesto de la fórmula (Ia) con la configuración opuesta alrededor del átomo de carbono asimétrico etiquetado “*”.

3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2, donde R es deuterio o hidrógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, benzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, benzoimidazolilo, benzo [d] isotiazolilo, benzo [d] isoxazolilo, benzo [b] tiofenilo, imidazolilo, indazolilo, oxazolilo, piridilo, pirrolilo, tiazolilo o tiofenilo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, donde R2 es alcoxi C1-C8, hidroxi, alquilo C1-C8, arilo opcionalmente sustituido-alquilo C0-C4, deuterio, halógeno, ciano o hidrógeno.

6. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) o (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de.

7. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) o (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento humano para la prevención, para el retardo de la progresión o para el tratamiento de estados patológicos que se originan o parcialmente se originan por hiperaldosteronismo.

8. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) o (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento humano para la prevención, para el retardo de la progresión o para el tratamiento de estados patológicos que se originan o parcialmente se originan por liberación excesiva de cortisol.

9. Un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula general (I) o (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, y excipientes convencionales.

10. Una combinación farmacéutica en la forma de un producto o de un grupo compuesto de componentes individuales que consisten de a) de un compuesto de la fórmula general (I) o (Ia) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, y b) por lo menos una forma farmacéutica cuyo ingrediente activo tiene un efecto que reduce la presión, inotrópico, metabólico o que reduce los lípidos.