DERIVADOS DE HIDANTOÍNA COMO INHIBIDORES DE MMP.

Un proceso para preparar un compuesto de fórmula IIb o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo en la que G1 es una estructura anular monocíclica que comprende cada una hasta 7 átomos en el anillo,

seleccionada independientemente de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, estando cada estructura anular opcionalmente sustituida de manera independiente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, haloalcoxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquilsulfona, haloalquilsulfona, alquilcarbamato, alquilamida, en los que cualquier radical alquilo en cualquier sustituyente puede él mismo estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbamato; G2 es piperidina o piperazina opcionalmente sustituida; B se selecciona de un enlace directo, O, alquileno (C1-6), heteroalquileno (C1-6), CO, NCO, CON, NH, S, alquinileno; R2 se selecciona de H, alquilo (C1-6), haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (Nalquilamino)alquilo, (N,N-dialquilamino)alquilo, amidoalquilo, tioalquilo, o R2 es un grupo de fórmula III C y D se seleccionan independientemente de un enlace directo, H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), o heteroalquilo (C1-C6) que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O ó S, de modo que, cuando estén presentes dos heteroátomos, estén separados por al menos dos átomos de carbono; G3 es una estructura anular monocíclica que comprende hasta 7 átomos en el anillo, seleccionada independientemente de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,Ndialquilamino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquilsulfona, haloalquilsulfona, o alquilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi, haloalcoxi; opcionalmente R2 está sustituido con halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino, aminoalquilo, Nalquilamino, N,N-dialquilamino, (N-alquilamino)alquilo, (N,N-dialquilamino)alquilo, alquilsulfona, aminosulfona, N-alquilaminosulfona, N,N-dialquiamino-sulfona, amido, N-alquilamido, N,N-dialquilamido, ciano, sulfonamino, alquil-sulfonamino, amidino, N-aminosulfona-amidino, guanidino, N-ciano-guanidino, tioguanidino, 2nitroguanidino, carboxi, alquilcarboxi, carbamato; R3 y R4 se seleccionan independientemente de H o alquilo (C1-3); opcionalmente R2 y R3 se pueden unir para formar un anillo que comprende hasta 7 átomos en el anillo, o R2 y R4 se pueden unir para formar un anillo que comprende hasta 7 átomos en el anillo, o R3 y R4 se pueden unir para formar un anillo que comprenda hasta 7 átomos en el anillo; dicho proceso implica la reacción de un compuesto de fórmula (IV) en la que representa G1-B-G2-; con un compuesto de fórmula (V) donde m es 1 y X representa NH

La presente invención se refiere a un proceso para preparar compuestos útiles en la inhibición de metaloproteinasas.

Esta es una solicitud divisional de la Patente Europea N. 1370556.

Las metaloproteinasas son una superfamilia de proteinasas (enzimas) cuyo número ha crecido 5 drásticamente en años recientes. Basándose en consideraciones estructurales y funcionales, estas enzimas se han clasificado en familias y subfamilias, como se describe en N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6. Los ejemplos de metaloproteinasas incluyen las metaloproteinasas de la matriz (MMP), tales como las colagenasas (MMP1, MMP8, MMP13), las gelatinasas (MMP2, MMP9), las estromelisinas (MMP3, MMP10, MMP11), matrilisina (MMP7), metaloelastasa (MMP12), enamelisina (MMP19), las MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); la familia de 10 reprolisinas o adamalisinas o MDC, que incluye las secretasas y sheddasas, tales como las enzimas conversoras del TNF (ADAM 10 y TACE); la familia de astacinas, que incluye enzimas tales como la proteinasa procesadora del procolágeno (PCP); y otras metaloproteinasas tales como agrecanasa, la familia de enzimas conversoras de endotelina y la familia de enzimas conversoras de angiotensina.

Se cree que las metaloproteinasas son importantes en una plétora de procesos patológicos fisiológicos 15 que implican la remodelación tisular, tales como el desarrollo embriónico, la formación ósea y la remodelación uterina durante la menstruación. Esto se basa en la capacidad de las metaloproteinasas para escindir un amplio intervalo de sustratos matriciales tales como colágeno, proteoglicano y fibronectina. También se cree que las metaloproteinasas son importantes en el procesamiento, o secreción, de mediadores celulares biológicos importantes, tales como el factor de necrosis tumoral (TNF); y en el procesamiento proteolítico postraduccional, o 20 desprendimiento (shedding), de proteínas de membrana biológicamente importantes, tales como el receptor CD23 de IgE de baja afinidad (para una lista más completa, véase N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279).

Se ha asociado a las metaloproteinasas con muchas enfermedades o patologías. La inhibición de la actividad de una o más metaloproteinasas puede muy bien ser beneficiosa en estas enfermedades o patologías, por ejemplo: diversas enfermedades inflamatorias y alérgicas tales como la inflamación de la articulación (especialmente 25 artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tubo digestivo (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y gastritis), inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eccema, dermatitis); en metástasis o invasión tumoral; en una enfermedad asociada con la degradación descontrolada de la matriz extracelular, tal como osteoartritis; en la enfermedad de resorción ósea (tal como osteoporosis y enfermedad de Paget); en enfermedades asociadas con angiogénesis aberrante; la remodelación potenciada de colágeno asociada 30 con diabetes, enfermedad periodontal (tal como gingivitis), ulceración córnea, ulceración de la piel, patologías postoperatorias (tales como anastomosis colónica) y curación de heridas dérmicas; enfermedades desmielinizantes de los sistemas nerviosos central y periférico (tales como esclerosis múltiple); enfermedad de Alzheimer; y remodelación de la matriz extracelular observada en enfermedades cardiovasculares tales como restenosis y aterosclerosis; asma; rinitis; y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD). 35

La MMP12, también conocida como elastasa o metaloelastasa de macrófago, fue inicialmente clonada en el ratón por Shapiro et al. [1992, Journal of Biological Chemistry 267:4664] y en el hombre por el mismo grupo en 1995. La MMP-12 se expresa preferentemente en macrofagos activados, y se ha demostrado que es segregada por macrófagos alveolares de fumadores [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chemistry, 268: 23824] así como en células espumosas en lesiones arteroscleróticas [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153: 109]. Un modelo de ratón 40 de COPD se basa en la exposición de ratones con humo de cigarro durante seis meses, dos cigarros al día durante seis días a la semana. Los ratones de tipo natural desarrollaron enfisema pulmonar después de este tratamiento. Cuando se ensayaron ratones carentes de MMP12 en este modelo, no desarrollaron ningún enfisema significativo, indicando fuertemente que la MMP-12 es una enzima clave en la patogénesis de las COPD. El papel de las MMP, tal como la MMP12, en las COP (enfisema y bronquitis) es trata en Anderson y Shinagawa, 1999, Current Opinion in 45 Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38. Recientemente se descubrió que el tabaquismo incrementa la infiltración de macrófagos y la expresión de MMP-12 derivada de macrófagos en placas de la arteria carótida humana, Kangavari [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102:(18), 36-39 Supl. S, 31 de octubre de 2000].

Se clonó inicialmente MMP13, o colagenasa 3, a partir de una librería de ADNc derivada de tumor de 50 mama [J. M. P. Freije et al., (1994) Journal of Biological Chemistry 269(24):16766-16773]. El análisis de ARN mediante PCR de los ARN procedentes de una amplia variedad de tejidos indicó que la expresión de MMP13 estaba limitada a carcinomas de mama, ya que no se encontró en fibroadenomas de mama, en la glándula mamaria normal o en reposo, en la placenta, el hígado, el ovario, el útero, la próstata o la glándula parótida, o en estirpes celulares de cáncer de mama (T47-D, MCF-7 y ZR75-1). Posteriormente a esta observación, se ha detectado MMP13 en 55 queratinocitos epidérmicos transformados [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2): 243-250], en carcinomas de células escamosas [N. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-508], y en tumores epidérmicos [K. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]. Estos resultados sugieren que MMP13 se segrega mediante células epiteliales transformadas, y puede estar implicada en la degradación de la matriz extracelular y en la interacción de la matriz celular asociada con metástasis, especialmente como se observa en 60 lesiones de cáncer de mama invasivo y en el crecimiento de epitelios tumorales en carcinogénesis de la piel.

Los datos recientemente publicados dan a entender que MMP13 desempeña un papel en la renovación de otros tejidos conjuntivos. Por ejemplo, consistente con la especificidad y preferencia del sustrato de MMP13's por degradar el colágeno de tipo II [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550], se ha teorizado que MMP13 cumple un papel durante la osificación primaria y la remodelación esquelética [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728; N. Johanson et 5 al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397], en enfermedades destructivas de la articulación tales como artritis reumatoide y osteoartritis [D. Wemicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399]; y durante la pérdida aséptica de artroplastias de cadera [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710]. También se ha implicado a MMP13 en periodontitis del adulto crónica, ya que se ha localizado en el epitelio del tejido gingival humano de la 10 mucosa crónicamente inflamada [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499], y en la remodelación de la matriz colagenosa en heridas crónicas [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1):96-101].

La MMP9 (gelatinasa B; colagenasa de tipo IV de 92 kDa; gelatinasa de 92 kDa) es una proteína segregada que se purificó en primer lugar, después se clonó y se secuenció, en 1989 (S.M. Wilhelm et al., (1989) J. Biol. Chem. 264 (29): 17213-17221; errata publicada en J. Biol. Chem. (1990) 265 (36): 22570). Una revisión 15 reciente de MMP9 proporciona una fuente excelente de información detallada y referencias sobre esta proteasa: T.H. Vu y Z. Werb (1998) (en: Matrix Metalloproteinases, 1998. Editado por W.C. Parks y R.P. Mecham, p. 115-148. Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). Los siguientes puntos se sacan de esa revisión de T.H. Vu y Z. Werb (1998).

La expresión de MMP9 está restringida normalmente a unos pocos tipos celulares, incluyendo trofoblastos, osteoclastos, neutrófilos y macrófagos. Sin embargo, su expresión se puede inducir en estas mismas 20 células y en otros tipos celulares mediante varios mediadores, incluyendo la exposición de las células a factores de crecimiento o a citoquinas. Estos son los mismos... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula IIb o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo

5

en la que

G1 es una estructura anular monocíclica que comprende cada una hasta 7 átomos en el anillo, seleccionada independientemente de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, estando cada estructura anular opcionalmente sustituida de manera independiente con uno o dos sustituyentes seleccionados 10 independientemente de halógeno, hidroxi, haloalcoxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquilsulfona, haloalquilsulfona, alquilcarbamato, alquilamida, en los que cualquier radical alquilo en cualquier sustituyente puede él mismo estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, heteroariloxi, carbamato; 15

G2 es piperidina o piperazina opcionalmente sustituida;

B se selecciona de un enlace directo, O, alquileno (C1-6), heteroalquileno (C1-6), CO, NCO, CON, NH, S, alquinileno;

R2 se selecciona de H, alquilo (C1-6), haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, (N-alquilamino)alquilo, (N,N-dialquilamino)alquilo, amidoalquilo, tioalquilo, o R2 es un grupo de fórmula III 20

C y D se seleccionan independientemente de un enlace directo, H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), o heteroalquilo (C1-C6) que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de N, O ó S, de modo que, cuando estén presentes dos heteroátomos, estén separados por al menos dos átomos de carbono;

G3 es una estructura anular monocíclica que comprende hasta 7 átomos en el anillo, seleccionada 25 independientemente de cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo, o heteroarilo, opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, alquilsulfona, haloalquilsulfona, o alquilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, ciano, nitro, alcoxi, haloalcoxi; 30

opcionalmente R2 está sustituido con halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, amino, aminoalquilo, N-alquilamino, N,N-dialquilamino, (N-alquilamino)alquilo, (N,N-dialquilamino)alquilo, alquilsulfona, aminosulfona, N-alquilaminosulfona, N,N-dialquiamino-sulfona, amido, N-alquilamido, N,N-dialquilamido, ciano, sulfonamino, alquil-sulfonamino, amidino, N-aminosulfona-amidino, guanidino, N-ciano-guanidino, tioguanidino, 2-nitroguanidino, carboxi, alquilcarboxi, carbamato; 35

R3 y R4 se seleccionan independientemente de H o alquilo (C1-3);

opcionalmente R2 y R3 se pueden unir para formar un anillo que comprende hasta 7 átomos en el anillo, o R2 y R4 se pueden unir para formar un anillo que comprende hasta 7 átomos en el anillo, o R3 y R4 se pueden unir para formar un anillo que comprenda hasta 7 átomos en el anillo;

40

dicho proceso implica la reacción de un compuesto de fórmula (IV)

en la que

5

representa G1-B-G2-;

con un compuesto de fórmula (V)

donde m es 1 y X representa NH.

10

2. Un compuesto de fórmula (V) que es cloruro de [(4S)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanosulfonilo.

3. Un compuesto de fórmula (V) que es cloruro de [(4R)-4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metanosulfonilo. 15

4. El uso del compuesto de acuerdo con la Reivindicación 2 o la Reivindicación 3 para preparar un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 en el que R2 representa metilo.