DERIVADOS DE FTALAZINONA.

Un compuesto de formula (I): e isomeros, sales y solvatos del mismo,

en la que: A y B juntos representan un anillo de benceno condensado, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos seleccionados entre halogeno, nitro, hidroxi, eter, tiol, tioeter, amino, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20; X puede ser NRX o CRXRY; si X = NRX, entonces n es 1 o 2 y si X = CRXRY, entonces n es 1; RX se selecciona del grupo formado por H, grupos alquilo C1-20, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, amido, tioamido, ester, - C(=O)RZ y sulfonilo opcionalmente sustituidos, seleccionandose los sustituyentes opcionales entre alquilo C1-20, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, halogeno, hidroxi, eter, nitro, ciano, -C(=O)RZ, carboxi, ester, amido, acilamido, ureido, aciloxi, tiol, tioeter, sulfoxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino; RY se selecciona entre H, hidroxi, amino; o RX y RY pueden formar juntos un grupo espiro-cicloalquilo o heterociclilo C3-7; RC1 y RC2 son ambos hidrogeno; y R1 se selecciona entre H y halogeno, seleccionandose RZ entre H, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 o arilo C5-20

La presente invención se refiere a derivados de ftalazinona y a su uso como productos farmacéuticos. En particular, la presente invención se refiere al uso de estos compuestos para inhibir la actividad de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa, conocida también como poli(ADP-ribosa)sintasa y poli-ADP-ribosiltransferasa y denominada comúnmente PARP.

La enzima PARP de mamíferos (una proteína de múltiples dominios de 113 kDa) se ha implicado en la señalización de daños de ADN por su capacidad para reconocer y unirse rápidamente a roturas en el ADN monocatenario o bicatenario (D'Amours y col., Biochem. J., 342, 249-268 (1999)).

Varias observaciones han llevado a la conclusión de que la PARP participa en diversas funciones relacionadas con el ADN, que incluyen amplificación de genes, división celular, diferenciación, apoptosis, reparación de ADN por escisión de bases, así como efectos sobre la longitud de los telómeros y la estabilidad de los cromosomas (d'Adda di Fagagna y col., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)).

Los estudios sobre el mecanismo por medio del cual la PARP modula la reparación del ADN y otros procesos han revelado su importancia en la formación de cadenas de poli(ADP-ribosa) dentro del núcleo celular (Althaus, F.R. y Richter, C., ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlín (1987)). La PARP activada unida al ADN usa NAD para sintetizar poli(ADP-ribosa) en una diversidad de proteínas diana nucleares, incluidas la topoisomerasa, las histonas y la propia PARP (Rhun y col., Biochem. Biophys. Res. Commun., 245, 1-10 (1998)).

La poli(ADP-ribosil)ación también se ha asociado con la transformación maligna. Por ejemplo, la actividad de la PARP es mayor en los núcleos aislados de fibroblastos transformados con SV40, mientras que tanto las células leucémicas como las células de cáncer de colon muestran una actividad enzimática mayor que los leucocitos y la mucosa del colon equivalentes normales (Miwa y col., Arch. Biochem. Biophys., 181, 313-321 (1977); Burzio y col., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 149, 933-938 (1975); e Hirai y col., Cancer Res., 43, 3441-3446 (1983)).

Se han usado numerosos inhibidores de bajo peso molecular de la PARP para elucidar el papel funcional de la poli(ADP-ribosil)ación en la reparación del ADN. En las células tratadas con agentes alquilantes la inhibición de la PARP conduce a un marcado incremento en la rotura de cadenas de ADN y la muerte celular (Durkacz y col., Nature, 283, 593-596 (1980); Berger, N.A., Radiation Research, 101, 4-14 (1985)).

Seguidamente se ha demostrado que tales inhibidores potencian los efectos de la respuesta a la radiación suprimiendo la reparación de daños potencialmente letales (Ben-Hur y col., British Journal of Cancer, 49* (supl. VI), 34-42 (1984); Schlicker y col., Int. J. Radiat. Biol., 75, 91-100 (1999)). Se ha descrito que los inhibidores de la PARP son eficaces en la radiosensibilización de células tumorales hipóxicas (documentos US 5.032.617; US

5.215.738 y US 5.091.653).

Además, los animales con la PARP inactivada (PARP -/-) muestran una inestabilidad genómica en respuesta a agentes alquilantes e irradiación γ (Wang y col., Genes Dev., 9, 509-520 (1995); Menissier de Murcia y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 7303-7307 (1997)).

También se ha demostrado un papel de la PARP en ciertas enfermedades vasculares, choque séptico, lesión isquémica y neurotoxicidad (Cantoni y col., Biochim. Biophys. Acta, 1014, 1-7 (1989); Szabo y col., J. Clin. Invest. 100, 723-735 (1997)). El daño causado en el ADN por radicales de oxígeno y que conduce a roturas en el ADN, las cuales son reconocidas seguidamente por la PARP, es un factor que contribuye de forma importante a tales estados patológicos, como se muestra en estudios con inhibidores de la PARP (Cosi y col., J. Neurosci. Res., 39, 38-46 (1994); Said y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 4688-4692 (1996)). Más recientemente se ha demostrado que la PARP desempeña un papel en la patogénesis del choque hemorrágico (Liaudet y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(3), 10203-10208 (2000)).

También se ha demostrado que la inhibición de la actividad de la PARP bloquea una infección retrovírica eficaz de células de mamífero. Se ha demostrado que tal inhibición de las infecciones causadas por un vector retrovírico recombinante ocurre en varios tipos celulares diferentes (Gaken y col., J. Virology, 70(6), 39924000 (1996)). Por lo tanto, se han desarrollado inhibidores de la PARP para el uso en terapias antivíricas y en el tratamiento del cáncer (documento WO 91/18591).

Además, se ha especulado que la inhibición de la PARP retrasa el inicio de las características de envejecimiento en fibroblastos humanos (Rattan y Clark, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201(2), 665-672 (1994)). 5 Esto puede estar relacionado con el papel que desempeña la PARP en el control de la función telomérica (d'Adda di Fagagna y col., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)).

Algunos de los presentes autores han descrito previamente (documento WO 02/36576) una clase de compuestos de 1(2H)-ftalazinona que actúan de inhibidores de la PARP. Los compuestos presentan la fórmula 10 general:

**(Ver fórmula)**

en la que A y B juntos representan un anillo aromático condensado, opcionalmente sustituido, y en la que Rc viene 15 representado por -L-RL. Un gran número de ejemplos poseen la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que R representa uno o más sustituyentes opcionales.

20 [0013] Los presentes autores han descubierto ahora que los compuestos en los que R es de una naturaleza determinada muestran unos niveles sorprendentes de inhibición de la actividad de la PARP y/o de potenciación de células tumorales para radioterapia y diversas quimioterapias.

25 [0014] Por consiguiente, el primer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

e isómeros, sales y solvatos del mismo, en la que: A y B juntos representan un anillo de benceno condensado, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, nitro, hidroxi, éter, tiol, tioéter, amino, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20; X puede ser NRX o CRXRY; si X = NRX, entonces n es 1 ó 2 y si X = CRXRY, entonces n es 1; RX se selecciona del grupo formado por H, grupos alquilo C1-20, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, amido, tioamido, éster, C(=O)Rz y sulfonilo opcionalmente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales entre alquilo C1-20, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, halógeno, hidroxi, éter, nitro, ciano, -C(=O)RZ, carboxi, éster, amido, acilamido, ureido, aciloxi, tiol, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino;

10 RY se selecciona entre H, hidroxi, amino;

o RX y RY pueden formar juntos un grupo espiro-cicloalquilo o heterociclilo C3-7; RC1 y RC2 son ambos hidrógeno; y R1 se selecciona entre H y halógeno, seleccionándose RZ entre H, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 o arilo C5-20.

15 [0015] Por lo tanto, si X es CRXRY, entonces n es 1 y el compuesto presenta la fórmula (Ia):

**(Ver fórmula)**

20 [0016] Si X es NRX y n es 1, el compuesto presenta la fórmula (Ib):

**(Ver fórmula)**

Si X es NRx y n es 2, el compuesto presenta la fórmula (Ic):

**(Ver fórmula)**

Un segundo aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de este primer aspecto y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Un tercer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto del primer aspecto para el uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal.

Un cuarto aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto como se ha definido en el primer aspecto de la invención en la preparación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la PARP.

Otros aspectos adicionales de la invención proporcionan el uso de un compuesto como se ha definido en el primer aspecto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de: enfermedades vasculares; choque séptico; lesiones isquémicas; neurotoxicidad; choque hemorrágico; infección vírica; o enfermedades que mejoran con la inhibición de la actividad de la PARP. Otro aspecto adicional de la invención proporciona el uso de un compuesto como se ha... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

e isómeros, sales y solvatos del mismo, en la que: A y B juntos representan un anillo de benceno condensado, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, nitro, hidroxi, éter, tiol, tioéter, amino, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20; X puede ser NRX o CRXRY; si X= NRX, entonces n es 1 ó 2 y si X= CRXRY, entonces n es 1; RX se selecciona del grupo formado por H, grupos alquilo C1-20, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, amido, tioamido, éster, C(=O)RZ y sulfonilo opcionalmente sustituidos, seleccionándose los sustituyentes opcionales entre alquilo C1-20, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, halógeno, hidroxi, éter, nitro, ciano, -C(=O)RZ, carboxi, éster, amido, acilamido, ureido, aciloxi, tiol, tioéter, sulfóxido, sulfonilo, tioamido y sulfonamino; RY se selecciona entre H, hidroxi, amino;

o RX y RY pueden formar juntos un grupo espiro-cicloalquilo o heterociclilo C3-7; RC1 y RC2 son ambos hidrógeno; y R1 se selecciona entre H y halógeno, seleccionándose RZ entre H, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 o arilo C5-20.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre H, Cl y F.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que n es 2, X es NRX y RX

25 se selecciona del grupo formado por: H; alquilo C1-20 opcionalmente sustituido; arilo C5-20 opcionalmente sustituido; grupos éster opcionalmente sustituidos; grupos acilo opcionalmente sustituidos; grupos amido opcionalmente sustituidos; grupos tioamido opcionalmente sustituidos; y grupos sulfonilo opcionalmente sustituidos.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que n es 1, X es NRX y RX se selecciona del grupo formado por: H; alquilo C1-20 opcionalmente sustituido; arilo C5-20 opcionalmente sustituido; acilo opcionalmente sustituido; sulfonilo opcionalmente sustituido; amido opcionalmente sustituido; y grupos tioamido opcionalmente sustituidos.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que n es 1, X es CRXRY, RY RX

35 es H y se selecciona del grupo formado por: H; alquilo C1-20 opcionalmente sustituido; arilo C5-20 opcionalmente sustituido; heterociclilo C3-20 opcionalmente sustituido; acilo opcionalmente sustituido; amido opcionalmente sustituido; y grupos éster opcionalmente sustituidos.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que presenta la fórmula (II): 40

**(Ver fórmula)**

e isómeros, sales y solvatos del mismo, en la que R se selecciona entre: 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

e isómeros, sales y solvatos del mismo.

8. Un compuesto:

**(Ver fórmula)**

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal.

11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la PARP.

12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de: enfermedad vascular; choque séptico; lesión isquémica; neurotoxicidad; choque hemorrágico; infección vírica; o enfermedades que mejoran con la inhibición de la actividad de la PARP.

13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para el uso como adjunto en la terapia del cáncer o para potenciar las células tumorales para el tratamiento con radiación ionizante o agentes quimioterapéuticos.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento del cáncer en un individuo en el que dicho cáncer es deficiente en la ruta de reparación de roturas en el ADN bicatenario dependiente de RH.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho cáncer comprende una o más células cancerosas que presentan una capacidad reducida o abrogada para reparar roturas en el ADN bicatenario por RH en relación con las células normales.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dichas células cancerosas presentan un fenotipo deficiente en BRCA1 o BRCA2.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dichas células cancerosas son deficientes en BRCA1 o BRCA2.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que dicho individuo es heterocigótico para una mutación en BRCA1 y/o BRCA2.

20. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, en el que dicho cáncer es cáncer de mama, de ovario, de páncreas o de próstata.

21. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20, en el que dicho tratamiento comprende adicionalmente la administración de radiación ionizante o de un agente quimioterapéutico.