Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I) una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo,

una forma estereoquímicamente isómera del mismo, o una forma de N-óxido del mismo, en donde:R2 es Ar2, Ar2-alquilo, di(Ar2)alquilo, Het1 o Het1-alquilo; X es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR3-; Q es O o NR3; cada R3 independientemente uno de otro, es hidrógeno o alquilo; R1 se selecciona de Ar1, Ar1-alquilo y di(Ar1)alquilo; m y n son ambos iguales a 1; Z es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -CH2- o >C(=O); el resto espiro tiene la Fórmula (f6) o (f8) en donde "a" denota el resto piperidinilo y "b" denota el resto Alk-Y-Alk-L-;T es =O en posición alfa con relación al átomo N y t es un número entero, igual a 0 ó 1; cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado bivalente lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado cíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, hidroxi, formilo y amino; Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO2-, >C=CH-R o >C=N-R, en donde R es H, CN o nitro; L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(alquiloxicarbonil)amino, mono- y di(alquilcarbonil)amino, mono- y di(Ar3)amino, mono- y di(Ar3alquil)amino, mono- y di(Het2)amino, mono- y di(Het2-alquil)amino, alquilsulfonilo, norbornilo, adamantilo, tricicloundecilo, Ar3, Ar3-oxi, Ar3-carbonilo, Het2, Het-oxi, Het2-carbonilo y mono- y di(Het2carbonil)amino; Ar1 es fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, alquilo, ciano, aminocarbonilo y alquiloxi; Ar2 es naftalenilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquilo, hidroxi, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo; Ar3 es naftalenilo o fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de alquiloxi, alquilcarbonilamino, metanosulfonilo, Ar1carboniloxialquilo, Ar1alquiloxicarbonilo, Ar1alquiloxialquilo, alquilo, halo, hidroxi, piridinilo, morfolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, amino y ciano; Het1 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indanilo y cromenilo; en donde cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo con uno o más radicales, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, oxo y alquilo; Het2 es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dihidro-2H-piranilo, piranilo, dioxolilo, imidazolidinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, dioxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, 1H-piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo y tetrazolilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, octahidro-benzo[1,4]dioxina, octabicicloheptilo, benzopiperidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, cromanilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, o benzotienilo; en donde cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar1, Ar1alquilo, Ar1-alquiloxialquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo, pirrolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, alquilcarbonilo, Ar1carbonilo, mono- y di(alquil)aminoalquilo, alquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo; alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical hidrocarbonado sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, trihalometilo, aminocarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amilo; y alquenilo es un radical hidrocarbonado insaturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces insaturados; o un radical hidrocarbonado insaturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces insaturados; estando cada radical hidrocarbonado sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino

Derivados de diaza-espiro-[4.4]-nonano como antagonistas de neuroquininas (NK₁).

Campo de la invención

Esta invención concierne a derivados sustituidos de diaza-espiro-[4.4]-nonano que tienen actividad antagonista de neuroquininas, en particular actividad antagonista NK₁, su preparación, y composiciones que los comprenden. Se contempla su uso como medicamento, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome de intestino irritable (IBS), alteraciones de los ritmos circadianos, pre-eclampsia, nocicepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y trastornos de la micción tales como incontinencia urinaria.

Antecedentes de la invención

Las taquiquininas pertenecen a una familia de péptidos cortos que están ampliamente distribuidos en sistema nervioso central y periférico de los mamíferos (Bertrand y Geppetti, Trends Pharmacol. Sci. 17:255-259 (1996); Lundberg, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:908-914 (1995); Maggi, Gen. Pharmacol. 26:911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46 (1994)). Las mismas comparten la secuencia común C-terminal Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH₂. Se cree que las taquiquininas liberadas por las terminaciones sensoriales nerviosas periféricas están involucradas en la inflamación neurogénica. En el conjunto médula espinal/sistema nervioso central, las taquiquininas pueden jugar un papel en la transmisión/percepción del dolor y en algunos reflejos y comportamientos autónomos. Las tres taquiquininas principales son Sustancia P (SP), Neuroquinina A (NKA) y Neuroquinina B (NKB), con afinidad preferencial para tres subtipos distintos de receptores de neuroquininas, denominados NK1, NK2 y NK3, respectivamente. Sin embargo, estudios funcionales de receptores clonados sugieren una fuerte interacción funcional cruzada entre las tres taquiquininas y sus receptores de neuroquinina correspondientes (Maggi y Schwartz, Trends Pharmacol. Sci. 18:351-355 (1997)).

Diferencias de especies en la estructura de los receptores NK₁ son responsables de las diferencias de potencia de los antagonistas NK₁ relacionadas con la especie (Maggi, Gen. Pharmacol. 26: 911-944 (1995); Regoli et al., Pharmacol. Rev. 46 (4): 551-599 (1994)). El receptor humano NK₁ se semeja estrechamente al receptor NK₁ de los cobayos y los jerbos, pero difiere acusadamente del receptor NK₁ de los roedores. El desarrollo de antagonistas Neuroquinina ha conducido hasta la fecha a una serie de compuestos peptídicos, de los cuales podría anticiparse que son metabólicamente demasiado lábiles para ser empleados como sustancias farmacéuticamente activas (Longmore J. et al., DN & P 8(1): 5-23 (1995)).

Las taquiquininas están implicadas en esquizofrenia, depresión, estados de ansiedad (relacionados con el estrés), emesis, respuestas inflamatorias, contracción de la musculatura lisa y percepción del dolor. Los antagonistas Neuroquinina se encuentran en desarrollo para indicaciones tales como emesis, ansiedad y depresión, síndrome de intestino irritable (IBS), alteraciones de los ritmos circadianos, dolor visceral, inflamación neurogénica, asma, trastornos de la micción, y nocicepción. En particular, los antagonistas NK₁ tienen un alto potencial terapéutico en la emesis y la depresión, y los antagonistas NK₂ tienen un alto potencial terapéutico en los tratamientos del asma. Los antagonistas NK₃ parecen jugar un papel en el tratamiento de dolor/inflamación (Giardina, G. et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(6): 939-960 (2000)) y la esquizofrenia.

Esquizofrenia

Se ha demostrado recientemente que el antagonista NK₃ (SR142801) (Sanofi) tiene actividad antipsicótica en los pacientes esquizofrénicos sin afectar síntomas negativos (Arvantis, L. ACNP Meeting, diciembre de 2001). La activación de los receptores NK₁ causa ansiedad, y los sucesos estresantes suscitan niveles elevados de sustancia P(SP) en, habiéndose comunicado que los antagonistas NK₁ son ansiolíticos en varios modelos animales. El antagonista NK₁ de Merck, MK-869 exhibe efectos antidepresivos en la depresión mayor, pero los datos no eran concluyentes debido a una alta respuesta al placebo. Además, se demostró que el antagonista NK₁ de Glaxo-Welcome (S)-GR205,171 aumenta la liberación de dopamina en la corteza frontal, aunque no en el cuerpo estriado (Lejeune et al. Soc. Neurosci., noviembre 2001). Por consiguiente se supone que el antagonismo NK₃ en combinación con antagonismo NK₁ podría ser beneficioso contra los síntomas de la esquizofrenia, tanto positivos como negativos.

Ansiedad y depresión

La depresión es uno de los trastornos afectivos más comunes de la sociedad moderna, con una prevalencia alta y todavía creciente, particularmente en los miembros más jóvenes de la población. Se estima actualmente que las tasas de prevalencia durante la vida de la Depresión Mayor (MDD, DSM-IV) son 10-25% para mujeres y 5-12% para hombres, siendo aproximadamente en el 25% de los pacientes la MDD recurrente a lo largo de la vida, sin recuperación plena entre episodios y superpuesta a trastorno distímico. Existe una alta co-morbilidad de la depresión con otros trastornos mentales y, particularmente en la población más joven, una asociación alta con el abuso de drogas y alcohol. Teniendo en cuenta el hecho de que la depresión afecta fundamentalmente a la población entre 18 y 44 años, v.g. la población más productiva, es obvio que la misma impone una carga elevada sobre los individuos, las familias y la sociedad entera.

Entre todas las posibilidades terapéuticas, la terapia con antidepresivos es incontestablemente la más eficaz. Un gran número de antidepresivos han sido desarrollados e introducidos en el mercado en el curso de los últimos 40 años. Sin embargo, ninguno de los antidepresivos actuales satisface todos los criterios de un fármaco ideal (altas eficacias terapéutica y profiláctica, comienzo de acción rápido, seguridad totalmente satisfactoria a corto y largo plazo, farmacocinética sencilla y favorable) o carece de efectos secundarios que de uno u otro modo limitan su uso en todos los grupos y subgrupos de los pacientes deprimidos.

Dado que en la actualidad no existe ningún tratamiento de la causa de la depresión, ni parece inminente, y ningún antidepresivo es eficaz en más del 60-70% de los pacientes, está justificado el desarrollo de un nuevo antidepresivo que pueda soslayar cualquiera de las desventajas de los fármacos disponibles.

Varios descubrimientos indican la implicación de la SP en los estados de ansiedad relacionados con estrés. La inyección central de SP induce una respuesta cardiovascular que se asemeja a la clásica reacción de "lucha o huida" caracterizada fisiológicamente por dilatación vascular en los músculos esqueléticos y reducción del flujo sanguíneo mesentérico y renal. Esta reacción cardiovascular va acompañada por una respuesta conductual observada en los roedores después de estímulos nocivos o estrés (Culman y Unger, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73: 885-891 (1995)). En los ratones, los agonistas y antagonistas NK₁ administrados centralmente son ansiogénicos y ansiolíticos, respectivamente (Teixeira et al., Eur. J. Pharmacol. 311: 7-14 (1996)). La facultad de los antagonistas NK₁ de inhibir el choque inducido por SP (o por electrochoque; Ballard et al., Trends Pharmacol. Sci. 17: 255-259 (2001)) podría corresponder a esta actividad antidepresiva/ansiolítica, dado que en los jerbos el choque juega un papel como señal de alerta o alarma a los individuos de la misma especie.

El receptor NK₁ está ampliamente distribuido en todo el sistema límbico y los caminos de procesamiento del temor en el cerebro, con inclusión de la amígdala, el hipocampo, el septo, el hipotálamo, y la sustancia gris periacueductal. Adicionalmente, la sustancia P se libera centralmente en respuesta a estímulos traumáticos o nocivos, y la neurotransmisión asociada a la sustancia P puede contribuir a o estar implicada en la ansiedad, el temor, y las alteraciones emocionales que acompañan a trastornos afectivos tales como depresión y ansiedad. En respaldo de esta idea, pueden observarse cambios en el contenido de sustancia P en regiones discretas del cerebro en respuesta a estímulos...

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I)

una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del mismo, o una forma de N-óxido del mismo, en donde:

R² es Ar², Ar²-alquilo, di(Ar²)alquilo, Het¹ o Het¹-alquilo;

X es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -O-, -S- o -NR³-;

Q es O o NR³;

cada R³ independientemente uno de otro, es hidrógeno o alquilo;

R¹ se selecciona de Ar¹, Ar¹-alquilo y di(Ar¹)alquilo;

m y n son ambos iguales a 1;

Z es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -CH₂- o >C(=O);

el resto espiro tiene la Fórmula (f6) o (f8)

en donde "a" denota el resto piperidinilo y "b" denota el resto Alk-Y-Alk-L-;

T es =O en posición alfa con relación al átomo N y t es un número entero, igual a 0 ó 1;

cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente; un radical hidrocarbonado bivalente lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o un radical hidrocarbonado cíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales fenilo, halo, ciano, hidroxi, formilo y amino;

Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-, -SO₂-, >C=CH-R o >C=N-R, en donde R es H, CN o nitro;

L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquiloxi, alquiloxialquiloxi, alquilcarboniloxi, alquiloxicarbonilo, mono- y di(alquil)amino, mono- y di(alquiloxicarbonil)amino, mono- y di(alquilcarbonil)amino, mono- y di(Ar³)amino, mono- y di(Ar³alquil)amino, mono- y di(Het²)amino, mono- y di(Het²-alquil)amino, alquilsulfonilo, norbornilo, adamantilo, tricicloundecilo, Ar³, Ar³-oxi, Ar³-carbonilo, Het², Het-oxi, Het²-carbonilo y mono- y di(Het²carbonil)amino;

Ar¹ es fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, alquilo, ciano, aminocarbonilo y alquiloxi;

Ar² es naftalenilo o fenilo, sustituido cada uno opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, nitro, amino, mono- y di(alquil)amino, ciano, alquilo, hidroxi, alquiloxi, carboxilo, alquiloxicarbonilo, aminocarbonilo y mono- y di(alquil)aminocarbonilo;

Ar³ es naftalenilo o fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de alquiloxi, alquilcarbonilamino, metanosulfonilo, Ar¹carboniloxialquilo, Ar¹alquiloxicarbonilo, Ar¹alquiloxialquilo, alquilo, halo, hidroxi, piridinilo, morfolinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, morfolinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, amino y ciano;

Het¹ es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indanilo y cromenilo; en donde cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo con uno o más radicales, seleccionados independientemente cada uno de otro, del grupo de halo, oxo y alquilo;

Het² es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de pirrolidinilo, dihidro-2H-piranilo, piranilo, dioxolilo, imidazolidinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, 2H-pirrolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, dioxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, 1H-piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo y tetrazolilo; o un radical heterocíclico bicíclico seleccionado del grupo de 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina, octahidro-benzo[1,4]dioxina, octabicicloheptilo, benzopiperidinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, isoindolilo, cromanilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzofuranilo, dihidroisobenzofuranilo, o benzotienilo; en donde cada radical heterocíclico mono- y bicíclico puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo con uno o más radicales seleccionados del grupo de Ar¹, Ar¹alquilo, Ar¹-alquiloxialquilo, halo, hidroxi, alquilo, piperidinilo, pirrolilo, tienilo, oxo, alquiloxi, alquilcarbonilo, Ar¹carbonilo, mono- y di(alquil)aminoalquilo, alquiloxialquilo y alquiloxicarbonilo;

alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; estando cada radical hidrocarbonado sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, trihalometilo, aminocarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amilo; y

alquenilo es un radical hidrocarbonado insaturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces insaturados; o un radical hidrocarbonado insaturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces insaturados; estando cada radical hidrocarbonado sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono con uno o más radicales seleccionados del grupo de fenilo, halo, ciano, oxo, hidroxi, formilo y amino.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R¹ es bencilo unido a la posición 2 o R¹ es fenilo, unido a la posición 3.

3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el resto R²-X-C(=Q) es 3,5-di-(trifluorometil)-fenilcarbonilo.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Z es un enlace covalente.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Y es un enlace covalente o -C(=O)-.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque cada Alk, independientemente uno de otro, es un enlace covalente o -CH₂-.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque L se selecciona del grupo de hidrógeno, t-butilo, isopropilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, tiadiazolilo, fenilo y pirazinilo.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde:

R² es fenilo, sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes haloalquilo;

X es un enlace covalente;

Q es O;

R¹ es fenilo o bencilo;

Z es un enlace covalente;

t es un número entero, igual a 0;

cada Alk representa, independientemente uno de otro, un enlace covalente o un radical hidrocarbonado bivalente, lineal y saturado que tiene de 1 a 2 átomos de carbono;

Y es un enlace covalente o un radical bivalente de fórmula -C(=O)-;

L se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo, Ar³ y Het²;

Ar³ es fenilo;

Het² es un radical heterocíclico monocíclico seleccionado del grupo de tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, tiadiazolilo, pirazinilo; en donde cada radical heterocíclico monocíclico puede estar sustituido opcionalmente en cualquier átomo con uno o más radicales alquilo; y

alquilo es un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado saturado cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo de compuestos

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como medicamento.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como un medicamento oralmente activo, de penetración central.

12. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones mediadas por taquiquininas.

13. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de esquizofrenia, emesis, ansiedad y depresión, síndrome de intestino irritable, alteraciones de los ritmos circadianos, pre-eclampsia, nocicepción, dolor, en particular dolor visceral y neuropático, pancreatitis, inflamación neurogénica, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos de la micción, tales como incontinencia urinaria.

14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

15. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

16. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) caracterizado por, o bien

a) alquilar en N en condiciones reductoras un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto intermedio de Fórmula (III) para obtener un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (Ia), en donde todas las variables se definen como en la reivindicación 1, en un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de un agente reductor apropiado; o

b) alquilar en N en condiciones reductoras un compuesto intermedio de Fórmula (IV) con un compuesto intermedio de Fórmula (III) para obtener un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (Ib), en donde todas las variables se definen como en la reivindicación 1, en un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de un agente reductor apropiado; o

c) hacer reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula (III) con un compuesto ácido carboxílico de Fórmula (V) para obtener un compuesto final de acuerdo con la Fórmula (Ic), en donde todas las variables se definen como en la reivindicación 1, en un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de una base adecuada; y

d) si se desea, convertir los compuestos de Fórmula (I), en particular de la Fórmula (Ia), (Ib) y (Ic) unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la técnica, y ulteriormente, en caso deseado, convertir los compuestos de Fórmula (I) en una sal de adición de ácido no tóxica y terapéuticamente activa por tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base terapéuticamente activa y no tóxica por tratamiento con una base, o inversamente, convertir la forma de sal de adición de ácido en la base libre por tratamiento con álcali, o convertir la sal de adición de base en el ácido libre por tratamiento con ácido; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras, N-óxidos de las mismas y sales de amonio cuaternario de las mismas.

17. Proceso de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque el resto Alk-Y-Alk-L en los compuestos de fórmulas (III), (Ia), (Ib), y (Ic) es bencilo.