DERIVADOS DE ARILÉTER PIRIDAZINONA.

Compuestos de la fórmula I donde R1 significa Ar1 o Het1, R2 significa H o A,

R3 significa Alk-Y o Het3, A significa alquilo, no ramificado o ramificado, con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por F y/o Cl Alk significa alquileno, no ramificado o ramificado, con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por F, Cl y/o Br, Ar1 significa fenilo sustituido una vez por NR2COOA o OCON(R2)2, Het1 significa un heterociclo mono- o binuclear, insaturado o aromático, con 1 a 3 átomos de N y/u O, el cual puede estar sin sustituir o sustituido por A, NH2, OR2 y/o =O (oxígeno de carbonilo), Het3 significa un heterociclo mono- o binuclear, saturado con 1 a 3 átomos de N y/u O, el cual puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), Het2 significa un heterociclo mononuclear, saturado, con 1 hasta 2 átomos de N y/u O, el cual puede estar sustituido una o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), R4, R5, cada uno independientemente uno de otro, significan H o Hal, X significa CH, Y significa Het2, N(R2)2, NR2(C(R2)2]nN(R2)2 o C(=O)N(R2)2, donde un grupo NH puede reemplazarse N-COOA o N-COA, n significa 1, 2, 3 o 4, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Antecedentes de la invención

La presente invención se basa en la tarea de hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellos que pueden utlizarse para la obtención de medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la señal de transducción de quinasas, principalmente de las tirosina-quinasas y/o serina/treonina-quinasas, desempeñan un papel, además de composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como el uso de compuestos para el tratamiento de enfermedades condicionadas por quinasas.

La presente invención hace referencia principalmente a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la señal de transducción de MET-quinasa desempeñan un papel.

Uno de los principales mecanismos mediante el que se origina la regulación celular se basa en la transducción de señales extracelulares a través de la membrana, las cuales, a su vez, modulan las rutas bioquímicas en la célula. La fosforilación de las proteínas representa un proceso a través del cual se propagan las señales intracelulares de molécula a molécula, lo que finalmente ofrece como resultado una respuesta celular. Estas cascadas de transducción de señales están altamente reguladas y con frecuencia se solapan, tal como se infiere de la presencia de muchas proteínas quinasa como también de fosfatasas. La fosforilación de proteína surge de manera preponderante en los residuos de serina, treonina o tirosina, y por ello las proteínas quinasa se clasifican según su especificidad del lugar de fosforilación, es decir, en las serina/treonina-quinasas y tirosina-quinasas. Puesto que la fosforilación es un proceso ampliamente difundido en las células y puesto que los fenotipos celulares son influidos en gran parte por la actividad de estas rutas, en la actualidad se supone que una cantidad de estados patológicos y/o enfermedades ha de atribuirse a la activación desviante o a las mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de quinasas. En consecuencia, se otorgó atención considerable a la caracterización de estas proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad (artículo sumario, véase: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).

El rol del receptor MET tirosina-quinasa en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met, dependiente del HGF (hepatocyte growth factor, ‘factor de crecimiento de hepatocitos'), es descrito por S. Berthou et al. en Oncogene, Vol. 23, No. 31, páginas 5387-5393 (2004). El inhibidor allí descrito SU11274, un compuesto de pirrol-indolina, es adecuado potencialmente para combatir el cáncer.

Otro inhibidor MET-quinasa para la terapia contra el cáncer es descrito por J.G. Christensen et al. en Cancer Res. 2003, 63 (21), 7345-55. Informan de otro inhibidor de tirosina-quinasa para combatir el cáncer H. Hov et al. en Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, está dirigido contra el receptor de HGF cMet. Además, allí se informa que HGF y Met son considerable importantes para el proceso maligno de diversas formas de cáncer como, por ejemplo, mieloma múltiple.

Por lo tanto, la síntesis de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señal de las tirosina-quinasas y/o serina/treonina-quinasas, principalmente de la MET-quinasa es deseabla y es un objetivo de la presente invención.

Se halló que los compuestos según la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas, al mismo tiempo que una buena tolerancia.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señal de la MET-quinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, así como a métodos para su utilización para tratar enfermedades condicionadas por MET-quinasa, enfermedades y males como angiogénesis, cáncer, génesis, crecimiento y proliferación de tumor, arterioesclerosis, oftalmopatías, tales como degeneración macular asociada a la edad, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, cicatrización, rechazo de trasplantes, afecciones metabólicas y del sistema inmune, incluso enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos, también inestabilidad y permeabilidad, y similares en mamíferos.

Los tumores sólidos, principalmente los tumores de rápido crecimiento, pueden ser tratados con inhibidores de la MET-quinasa. Entre estos tumores sólidos se cuentan la leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, estomacal, de laringe y de pulmón, entre ellos adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de pulmón de células pequeñas.

La presente invención se dirige a métodos para la regulación, modulación o inhibición de la MET-quinasa para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la METquinasa. Principalmente los compuestos de la fórmula I también pueden emplearse en el tratamiento de determinadas formas de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I pueden usarse para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en determinadas quimioterapias existentes contra el cáncer y/o pueden usarse para recomponer la eficacia de determinadas quimioterapias y radioterapias existentes contra el cáncer.

Además, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para el aislamiento y el estudio de la actividad o la expresión de la MET-quinasa. Aparte de esto, son adecuados principalmente para usar en métodos de diagnóstico de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la MET-quinasa.

Puede mostrarse que los compuestos según la invención presentan un efecto antiproliferativo in vivo en un modelo tumoral de xenotransplante. Los compuestos según la invención se administran a un paciente con trastorno hiperproliferativo, por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación que acompaña un trastorno linfoproliferativo, para inhibir el rechazo al trasplante, o el daño neurológico debido a la reparación tisular, etc. Los presentes compuestos son útiles para propósitos profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa aquí, el término "tratamiento" se usa para referirse tanto a la prevención de enfermedades como también al tratamiento de las patologías preexistentes. La prevención de la proliferación se logra por la administración de los compuestos según la invención antes del manifiesto desarrollo de la enfermedad, por ejemplo, para prevenir el crecimiento de los tumores, para prevenir el crecimiento de metástasis, para disminuir la restenosis que acompaña a la cirugía cardiovascular, etc. De modo alternativo, los compuestos se usan para tratar enfermedades persistentes, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.

El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie de mamífero, por ejemplo, de una especie de primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, en cuyo caso éstas ponen a disposición un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

La susceptibilidad de una célula determinada frente al tratamiento con los compuestos según la invención puede determinarse por medio de pruebas in vitro. De manera típica, un cultivo de la célula se combina con un compuesto, según la invención, en distintas concentraciones durante un lapso de tiempo que es suficiente para hacer posible que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para un ensayo in vitro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células subsistentes que quedaron después del tratamiento.

La dosis varia dependiendo del compuesto específico utilizado, el trastorno específico, el estado del paciente, etc. De manera típica, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población celular no deseada en el tejido diana, mientras se conserva la vitalidad del... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

donde R1 significa Ar1 o Het1, R2 significa H o A, R3 significa Alk-Y o Het3, A significa alquilo, no ramificado o ramificado, con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por F y/o Cl Alk significa alquileno, no ramificado o ramificado, con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por F, Cl y/o Br, Ar1 significa fenilo sustituido una vez por NR2COOA o OCON(R2)2, Het1 significa un heterociclo mono- o binuclear, insaturado o aromático, con 1 a 3 átomos de N y/u O, el cual puede

estar sin sustituir o sustituido por A, NH2, OR2 y/o =O (oxígeno de carbonilo), Het3 significa un heterociclo mono- o binuclear, saturado con 1 a 3 átomos de N y/u O, el cual puede estar sin sustituir o sustituido una o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), Het2 significa un heterociclo mononuclear, saturado, con 1 hasta 2 átomos de N y/u O, el cual puede estar sustituido

una o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo), R4, R5, cada uno independientemente uno de otro, significan H o Hal, X significa CH, Y significa Het2, N(R2)2, NR2(C(R2)2]nN(R2)2 o C(=O)N(R2)2, donde un grupo NH puede reemplazarse N-COOA o N-COA, n significa 1, 2, 3 o 4, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos según la reivindicación 1, donde R1 significa Ar1 o Het1 R2 significa H o A, R3 significa Alk-Y o Het3, A significa alquilo, no ramificado o ramificado, con 1-8 átomos de C,

donde 1-7 átomos de H pueden reemplazarse por F y/o Cl, Alk significa alquileno, no ramificado o ramificado, con 1-8 átomos de C, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br,

Ar1 significa fenilo sustituido una vez por NR2COOA o OCON(R2)2,

5 Het1 significa 1,3-dihidro-bencimidazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, benzimidazolilo, quinolinilo, dihidroindolilo o

indolilo, sin sustituir o sustituidos una o dos veces por A, NH2, OR2 y/o=O (oxígeno de carbonilo) Het3 significa piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, los cuales pueden estar sustituidos una o dos veces por A y/o =O (oxígeno de carbonilo),

Het2 significa piperidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o morfolinilo, que pueden estar sustituidos una o dos veces por A 10 y/o =O (oxígeno de carbonilo), R4, R5, cada uno independientemente uno de otro, significan H o Hal, X significa CH,

Y significa Het2, Y(R2)2, NR2[C(R2)2]nN(R2)2 o C(=O)N(R2)2,

donde un grupo NH puede estar reemplazado por N-COOA o N-COA, 15 n significa 1, 2, 3 o 4, así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo

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así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

4. Método para la preparación de compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-3, así como de sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque

a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

**(Ver fórmula)**

donde R3, R4, R5 y X tienen los significados indicados en la reivindicación 1, 10 con un compuesto de la fórmula III

R1-CHL-R2 III,

donde R1 y R2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1

y

L significa Cl, Br, I o un grupo OH libre o funcionalmente modificado para ser reactivo, 15 o

b) se transforma un residuo R1 y/o R3 en otro residuo R1 y/o R3, acilando, alquilando o esterficando un grupo amino o hidroxilo o c) porque se liberan de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente solvolizante o

20 hidrogenolisante,

y/o

una base o ácido de la fórmula I se transforma en una de sus sales.

5. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1-3 y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente vehículos y/o excipientes.

6. Utilización de compuestos según la reivindicación 1-3, así como de sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para tratar patologías, en cuyo caso la patología a tratar es un tumor sólido, o la patología a tratar es un tumor del sistema circulatorio o del sistema inmune.

7. Utilización según la reivindicación 6, en cuyo caso el tumor sólido proviene del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los riñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el útero, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o los pulmones.

8. Utilización según la reivindicación 6, en cuyo caso el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.

9. Utilización según la reivindicación 6, en cuyo caso el tumor sólido proviene del grupo del adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.

10. Utilización según la reivindicación 6, en cuyo caso el tumor proviene del grupo de la leucemia mielocítica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

11. Medicamento que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 3, y/o sus solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo de medicamento.

12. Kit que se compone de envases separados de

(a) una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 3, y/o de sus solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones,

(b) una cantidad eficaz de otro principio activo de medicamento.

y