DERIVADOS DE 7-ALQUINIL-1,8-NAFTIRIDONAS, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA.

Compuesto que responde a la fórmula (I) **Fórmula** en la que:

R1 y R2 (1) representan independientemente el uno del otro: . bien un átomo de hidrógeno, . bien un grupo alquilo de C1-C7, un grupo -CO-alquilo de C1-C7 o un grupo cicloalquilo de C3-C8, en los que dichos grupos alquilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos hidroxi y alcoxi, . bien un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilos en C1-C4, alcoxi de C1-C4, hidroxi, halogenoalcoxi, halógenoalquilo, -CN, -NRR', en los que R y R' son tales como se definen a continuación, . bien un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente en cualquier posición, comprendido un átomo de nitrógeno de dicho heteroarilo, con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilos en C1-C4 y los grupos -NRR' en los que R y R' son tales como se definen a continuación, (2) o R1 y R2 forman juntos, con el átomo de carbono al que están unidos: . bien un grupo cicloalquilo de C4-C8 ; . bien un grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 eslabones que comprende un heteroátomo elegido entre los átomos N, O y S, y pudiendo estar dicho grupo heterocíclico fusionado con un grupo fenilo ; R3 representa : . bien un grupo alquilo de C1-C7 lineal o ramificado o un grupo alquilo de C3-C7 en el que al menos 3 átomos de carbono están ciclados, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos hidroxi, alcoxi, -NRR', halógenoalquilo y -SO2alquilo( C1-C4), en los que R y R' son tales como se definen a continuación ; . bien un grupo -(CH2)n-heterocíclico, en el que n = 0, 1, 2 ó 3 y en el que el grupo heterocíclico comprende entre 4 y 8 eslabones y comprende al menos un heteroátomo elegido entre los átomos N, O y S, en el que dicho grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con un grupo oxo, . bien un grupo -(CH2)n-heteroarilo, en el que n = 0, 1, 2 ó 3 y en el que el grupo heteroarilo comprende 5 ó 6 eslabones y comprende uno o varios heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre ; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo alcoxi de C1-C4 ; R y R' representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4 en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como su mezcla

La presente invención se refiere a los derivados de 7-alquinil-1,8-naftiridonas, a su preparación y a su aplicación en terapéutica. La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I) :

**(Ver fórmula)**

en la que :

R1 y R2

(1) representan independientemente el uno del otro:

bien un átomo de hidrógeno,

bien un grupo alquilo de C1-C7, un grupo -CO-alquilo de C1-C7 o un grupo cicloalquilo de C3-C8, en los que dichos grupos alquilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos hidroxi y alcoxi,

bien un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilos de C1-C4, alcoxi de C1-C4, hidroxi, halogenoalcoxi, halogenoalquilo, -CN, -NRR', en los que R y R' son tales como se definen a continuación,

bien un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente en cualquier posición, comprendido un átomo de nitrógeno de dicho heteroarilo, con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilos de C1-C4 y los grupos -NRR' en los que R y R' son tales como se definen a continuación,

(2) o R1 y R2 forman juntos, con el átomo de carbono al que están unidos: bien un grupo cicloalquilo de C4-C8 ; bien un grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 eslabones que comprende un heteroátomo elegido entre los

átomos N, O y S, y pudiendo estar dicho grupo heterocíclico fusionado con un grupo fenilo ; R3 representa : . bien un grupo alquilo de C1-C7 lineal o ramificado o un grupo alquilo de C3-C7 en el que al menos 3 átomos de carbono están ciclados, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios

grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos hidroxi, alcoxi, -NRR', halogenoalquilo y -SO2alquilo(C1-C4), en los que R y R' son tales como se definen a continuación ; . bien un grupo -(CH2)n-heterocíclico, en el que n = 0, 1, 2 ó 3 y en el que el grupo heterocíclico comprende

entre 4 y 8 eslabones y comprende al menos un heteroátomo elegido entre los átomos N, O y S, en el que

dicho grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con un grupo oxo, . bien un grupo -(CH2)n-heteroarilo, en el que n = 0, 1, 2 ó 3 y en el que el grupo heteroarilo comprende 5 ó 6 eslabones y comprende uno o varios heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre ;

R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo alcoxi de C1-C4 ; R y R' representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4.

Los documentos WO 97/04776, EP 0 978 516 y WO 02/094823 describen compuestos, inhibidores de PDE IV y/o de TNF-alfa, que pueden comprender un núcleo naftiridona cuyas sustituciones, respectivamente en posiciones (i) 2, 3 y 7, (ii) 2 y 7 y (iii) 1, 2 y 7, son diferentes de las previstas para los derivados naftiridonas de fórmula (1) según la presente invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como su mezcla, incluida su mezcla racémica, forman parte de la invención.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o estar salificados por ácidos o bases, principalmente ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Tales sales de adición forman parte de la invención. Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos o bases aceptables farmacéuticamente, si bien las sales de otros ácidos o bases útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman parte igualmente de la invención.

Los compuestos según la invención pueden existir también en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.

En el marco de la presente invención, y salvo mención diferente en el texto, se entiende por:

- un grupo alquilo: un grupo alifático saturado que comprende de 1 a 7 átomos de carbono (ventajosamente, de 1 a 4 átomos de carbono) y que es lineal o que, cuando la cadena alquilo comprende al menos 3 átomos de carbono, puede ser lineal, ramificado o parcialmente ciclado. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo, metilen-ciclopropilo, metilen-ciclohexilo, pentilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, heptilo, etc ;

- un grupo cicloalquilo : un grupo alquilo cíclico que comprende de 3 a 8 átomos de carbono y en el que todos los átomos de carbono están implicados en el ciclo. Se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo ;

- un grupo alcoxi : un grupo -O-alquilo, en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;

- un átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo ;

- un grupo halógenoalquilo: un grupo alquilo del que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de halógeno ; a título de ejemplo, se puede citar –CF3 ;

- un grupo halogenoalcoxi : un grupo alcoxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de halógeno ; a título de ejemplo, se puede citar –OCF3 ;

- un grupo arilo : un grupo aromático monocíclico, tal como un grupo fenilo ;

- un grupo heteroarilo : un grupo aromático que comprende de 5 ó 6 eslabones y que comprende uno o varios heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Se pueden citar, por ejemplo, los grupos piridinilo, furanilo, tienilo, pirimidilo, pirazinilo y tiazolilo ; y

- un grupo heterocíclico : un grupo alquilo cíclico que comprende entre 4 y 8 eslabones y que comprende uno o varios heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Se pueden citar, por ejemplo, los grupos piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrotienilo.

Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un subgrupo de compuestos que se define como sigue :

R1 y R2

(3) representan independientemente el uno del otro:

bien un átomo de hidrógeno,

. bien un grupo alquilo de C1-C7, un grupo -CO-alquilo de C1-C7 o un grupo cicloalquilo de C3-C8, en los que dichos grupos alquilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos hidroxi y alcoxi,

. bien un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilos en C1-C4, alcoxi de C1-C4, hidroxi, -OCF3, -CF3, -CN, -NRR', en los que R y R' son tales como se definen a continuación,

. bien un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente en cualquier posición, comprendido un átomo de nitrógeno de dicho heteroarilo, con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilos de C1-C4 y los grupos -NRR' en los que R y R' son tales como se definen a continuación,

(4) o R1 y R2 forman juntos, con el átomo de carbono al que están unidos: . bien un grupo cicloalquilo de C4-C8 ; . bien un grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 eslabones que comprende un heteroátomo elegido entre los

átomos N, O y S, y pudiendo estar dicho grupo heterocíclico fusionado con un grupo fenilo ; R3 representa : . bien un grupo alquilo de C1-C7 lineal o ramificado o un grupo alquilo de C3-C7 en el que al menos 3 átomos de carbono están ciclados, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios

grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos hidroxi, alcoxi, -NRR', -CF3 y -SO2-alquilo(C1C4), en los que R y R' son tales como se definen a continuación ; . bien un grupo -(CH2)n-heterocíclico, en el que n = 0, 1, 2 ó 3 y en el que el grupo heterocíclico comprende

entre 4 y 8 eslabones y comprende al menos un heteroátomo elegido entre los átomos N, O y S, en el que

dicho grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con un grupo oxo, . bien un grupo -(CH2)n-heteroarilo, en el que n = 0, 1, 2 ó 3 y en el que el grupo heteroarilo comprende 5 ó 6 eslabones... [Seguir leyendo]

1 Compuesto que responde a la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que:

5 R1 y R2

(1) representan independientemente el uno del otro:

. bien un átomo de hidrógeno,

. bien un grupo alquilo de C1-C7, un grupo -CO-alquilo de C1-C7 o un grupo cicloalquilo de C3-C8, en los que dichos grupos alquilo y cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos elegidos 10 entre los átomos de halógeno y los grupos hidroxi y alcoxi,

. bien un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilos en C1-C4, alcoxi de C1-C4, hidroxi, halogenoalcoxi, halógenoalquilo, -CN, -NRR', en los que R y R' son tales como se definen a continuación,

. bien un grupo heteroarilo sustituido opcionalmente en cualquier posición, comprendido un átomo de 15 nitrógeno de dicho heteroarilo, con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilos en C1-C4 y los grupos -NRR' en los que R y R' son tales como se definen a continuación,

(2) o R1 y R2 forman juntos, con el átomo de carbono al que están unidos:

. bien un grupo cicloalquilo de C4-C8 ;

. bien un grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 eslabones que comprende un heteroátomo elegido entre los 20 átomos N, O y S,

y pudiendo estar dicho grupo heterocíclico fusionado con un grupo fenilo ;

R3 representa :

. bien un grupo alquilo de C1-C7 lineal o ramificado o un grupo alquilo de C3-C7 en el que al menos 3 átomos de carbono están ciclados, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios 25 grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos hidroxi, alcoxi, -NRR', halógenoalquilo y -SO2alquilo(C1-C4), en los que R y R' son tales como se definen a continuación ;

. bien un grupo -(CH2)n-heterocíclico, en el que n = 0, 1, 2 ó 3 y en el que el grupo heterocíclico comprende entre 4 y 8 eslabones y comprende al menos un heteroátomo elegido entre los átomos N, O y S, en el que dicho grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con un grupo oxo, . bien un grupo -(CH2)n-heteroarilo, en el que n = 0, 1, 2 ó 3 y en el que el grupo heteroarilo comprende 5 ó 6 eslabones y comprende uno o varios heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre ; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo alcoxi de C1-C4 ; R y R' representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4

en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como su 35 mezcla.

2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque

R1 y R2

(1) representan independientemente el uno del otro: . bien un átomo de hidrógeno, . bien un grupo alquilo de C1-C7, un grupo -CO-alquilo de C1-C7 o un grupo cicloalquilo de C3-C8, en el

que dicho grupo alquilo está sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los grupos

hidroxi y alcoxi, . bien un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los grupos alcoxi de C1-C4,

. bien un grupo heteroarilo,

(2) o R1 y R2 forman juntos, con el átomo de carbono al que están unidos: . bien un grupo cicloalquilo de C4-C8 ; . bien un grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 eslabones que comprende un heteroátomo elegido entre los

átomos N, O y S, y pudiendo estar dicho grupo heterocíclico fusionado con un grupo fenilo ; R3 representa : . bien un grupo alquilo de C1-C7 lineal o ramificado o un grupo alquilo de C3-C7 en el que al menos 3 átomos de carbono están ciclados, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios

grupos elegidos entre los grupos hidroxi, alcoxi, -NRR', -halógenoalquilo y -SO2-alquilo(C1-C4), en los que R y R' son tales como se definen a continuación ; . bien un grupo -(CH2)n-heterocíclico, en el que n = 0, 1, 2 ó 3 y en el que el grupo heterocíclico comprende

entre 4 y 8 eslabones y comprende al menos un heteroátomo elegido entre los átomos N y O, en el que

dicho grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con un grupo oxo, . bien un grupo -(CH2)n-heteroarilo, en el que n = 0 ó 1 y en el que el grupo heteroarilo comprende 5 ó 6 eslabones y comprende uno o varios heteroátomos de nitrógeno ;

R4 representa un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo alcoxi de C1-C4 ; R y R' representan cada uno un grupo alquilo de C1-C4 lineal o ramificado. en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como su

mezcla.

3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque

R1 y R2

(1) representan independientemente el uno del otro: . bien un átomo de hidrógeno, . bien un grupo alquilo de C1-C7, un grupo -CO-alquilo de C1-C7 o un grupo cicloalquilo de C3-C8, en el

que dicho grupo alquilo está sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los grupos hidroxi y alcoxi, . bien un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alcoxi de C1-C4, . bien un grupo heteroarilo,

(2) o R1 y R2 forman juntos, con el átomo de carbono al que están unidos: . bien un grupo cicloalquilo de C4-C8 ; . bien un grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 eslabones que comprende un heteroátomo de oxígeno,

y pudiendo estar dicho grupo heterocíclico fusionado con un grupo fenilo ;

R3 representa :

. bien un grupo alquilo de C1-C7 lineal o ramificado o un grupo alquilo de C3-C7 en el que al menos 3 átomos de carbono están ciclados, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los grupos hidroxi, alcoxi, -NRR', -halógenoalquilo y -SO2-alquilo(C1-C4), en los que R y R' son tales como se definen a continuación ;

. bien un grupo -(CH2)n-heterocíclico, en el que n = 0, 1, 2 ó 3 y en el que el grupo heterocíclico comprende entre 4 y 8 eslabones y comprende al menos un heteroátomo elegido entre los átomos N, O, en el que dicho grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con un grupo oxo,

. bien un grupo -(CH2)n-heteroarilo, en el que n = 0 ó 1 y en el que el grupo heteroarilo comprende 5 ó 6 eslabones y comprende uno o varios heteroátomos de nitrógeno ;

R4 representa un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo alcoxi de C1-C4 ;

R y R' representan cada uno un grupo alquilo de C1-C4 lineal o ramificado,

en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como su mezcla.

4. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque

R1 y R2

(1) representan independientemente el uno del otro: . bien un átomo de hidrógeno, . bien un grupo alquilo de C1-C7, o un grupo cicloalquilo de C3-C8, en el que dicho grupo alquilo está

sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los grupos hidroxi y alcoxi, . bien un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alcoxi de C1-C4, . bien un grupo heteroarilo,

(2) o R1 y R2 forman juntos, con el átomo de carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo de C4-C8 ; R3 representa: . bien un grupo alquilo de C1-C7 lineal o ramificado o un grupo alquilo de C3-C7 en el que al menos 3

átomos de carbono están ciclados, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los grupos hidroxi, alcoxi, halógenoalquilo y -SO2-alquilo(C1-C4) ; . bien un grupo -(CH2)n-heterocíclico, en el que n = 0, 1, 2 ó 3 y en el que el grupo heterocíclico comprende

entre 4 y 8 eslabones y comprende al menos un heteroátomo elegido entre los átomos N, O, en el que

dicho grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con un grupo oxo, . bien un grupo -(CH2)n-heteroarilo, en el que n = 0 ó 1 y en el que el grupo heteroarilo comprende 5 ó 6 eslabones y comprende uno o varios heteroátomos de nitrógeno ;

R4 representa un grupo alquilo de C1-C4 ; R y R' representan cada uno un grupo alquilo de C1-C4 lineal o ramificado ; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como su mezcla.

5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2

(1) representan independientemente el uno del otro: . bien un átomo de hidrógeno,

. bien un grupo alquilo de C1-C7, un grupo -CO-alquilo de C1-C7 o un grupo cicloalquilo de C3-C8, en el que dicho grupo alquilo está sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los grupos hidroxi y alcoxi,

. bien un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alcoxi de C1-C4,

. bien un grupo heteroarilo,

(2) o R1 y R2 forman juntos, con el átomo de carbono al que están unidos: . bien un grupo cicloalquilo de C4-C8 ; . bien un grupo heterocíclico saturado de 4 a 8 eslabones que comprende un heteroátomo elegido entre los

átomos N, O y S, y pudiendo estar dicho grupo heterocíclico fusionado con un grupo fenilo ; en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, así

como su mezcla.

6. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R3 representa :

. bien un grupo alquilo de C1-C7 lineal o ramificado o un grupo alquilo de C3-C7 en el que al menos 3 átomos de carbono están ciclados, estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre los grupos hidroxi, alcoxi, -NRR', y halógenoalquilo, en los que R y R' son tales como se definen a continuación ;

. bien un grupo -(CH2)n-heterocíclico, en el que n = 0, 1, 2 ó 3 y en el que el grupo heterocíclico comprende entre 4 y 8 eslabones y comprende al menos un heteroátomo elegido entre los átomos N y O, en el que dicho grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con un grupo oxo,

. bien un grupo -(CH2)n-heteroarilo, en el que n = 0 ó 1 y en el que el grupo heteroarilo comprende 5 ó 6 eslabones y comprende uno o varios heteroátomos de nitrógeno ;

en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como su mezcla.

7. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R4 representa un grupo alquilo de C1C4 o un grupo alcoxi de C1-C4 ;

en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como su mezcla.

8. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R y R' representan cada uno un grupo alquilo de C1-C4 lineal o ramificado,

en el estado de base o de sal de adición a un ácido, así como sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como su mezcla.

9. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se elige entre:

■ 2-amino-1-etil-7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4- dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-1-etil-7-[(1-hidroxiciclopentil)etinil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-1-etil-7-(3-hidroxibut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-1-etil-7-(3-hidroxi-3-metilpent-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-1-etil-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-7-(3-ciclopentil-3-hidroxiprop-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-7-(3-ciclopropil-3-hidroxiprop-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ 2-amino-1-etil-7-[(1-hidroxiciclobutil)etinil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-7-(3,4-dihidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ 2-amino-1-etil-7-[3-hidroxi-4-metoxi-3-(metoximetil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (±)-2-amino-1-(ciclopropilmetil)-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (±)-2-amino-1-etil-7-(3-hidroxi-3-fenilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-1-etil-7-[3-hidroxi-3-(3-tienil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-1-etil-7-[3-hidroxi-3-(3-metoxifenil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-1-etil-7-[3-hidroxi-3-(4-metoxifenil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-(3-metoxipropil)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (±)-2-amino-1-ciclopentil-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (±)-2-amino-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-isopropil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (±)-2-amino-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-isobutil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ 2-amino-7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-(3-metoxipropil)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-1-etil-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-fenilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-1-(tetrahidropiran-4-il)-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-1-ciclohexil-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (±)-2-amino-1-etil-7-[3-hidroxi-3-(1,3-tiazol-2-il)but-1-in-1-il]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-1-etil-7-[3-hidroxi-3-(metoximetil)pent-1-in-1-il]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1-propil-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (±)-2-amino-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina3-carboxamida

■ (±)-2-amino-7-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (±)-2-amino-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (±)-2-amino-1-etil-7-(3-hidroxi-3-pirazin-2-ilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-7-(3-ciclopropil-3-hidroxi-4-metoxibut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (±)-2-amino-1-etil-7-[3-hidroxi-3-(2-tienil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-1-etil-7-[3-hidroxi-3-(2-metoxifenil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-1-ciclopentil-7-(3,4-dihidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (±)-2-amino-7-(4-etoxi-3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-1-(trans-4-hidroxiciclohexil)-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8naftiridina-3-carboxamida (±)-2-amino-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-1-[3-(metilsulfonil)propil]-4ºxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (±)-2-amino-1-(ciclopropilmetil)-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (+)-2-amino-1-(ciclopropilmetil)-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (+)-2-amino-7-(3,4-dihidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (-)-2-amino-7-(3,4-dihidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-etil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (-)-2-amino-1-etil-7-(3-hidroxi-3-fenilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (+)-2-amino-1-etil-7-(3-hidroxi-3-fenilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (-)-2-amino-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-(3-metoxipropil)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (+)-2-amino-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-(3-metoxipropil)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (-)-2-amino-1-ciclopentil-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (+)-2-amino-1-ciclopentil-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (-)-2-amino-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-isopropil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (+)-2-amino-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1-isopropil-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (-)-2-amino-1-ciclohexil-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (+)-2-amino-1-ciclohexil-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (-)-2-amino-1-etil-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (+)-2-amino-1-etil-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (-)-2-amino-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1-propil-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (+)-2-amino-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1-propil-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3carboxamida

■ (-)-2-amino-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina3-carboxamida

■ (+)-2-amino-7-(3-hidroxi-4-metoxi-3-metilbut-1-in-1-il)-N-metil-4-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,4-dihidro-1,8-naftiridina3-carboxamida

■ (+)-2-amino-1-etil-7-[3-hidroxi-3-(metoximetil)pent-1-in-1-il]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (-)-2-amino-1-etil-7-[3-hidroxi-3-(metoximetil)pent-1-in-1-il]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (+)-2-amino-1-etil-7-[3-hidroxi-3-(3-tienil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

■ (-)-2-amino-1-etil-7-[3-hidroxi-3-(3-tienil)but-1-in-1-il]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridina-3-carboxamida

10. Compuesto de fórmula (VII)

**(Ver fórmula)**

en la que X es un átomo de halógeno y R3 y R4 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

11. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VII) :

**(Ver fórmula)**

en la que X es un átomo de halógeno y R3 y R4 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores

10 con un compuesto de fórmula (VIII)

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 son tales como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

12. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 9, o una sal de adición de este compuesto a un ácido aceptable farmacéuticamente, o, también 15 un enantiómero, un diastereoisómero o su mezcla del compuesto de fórmula (I).

13. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal aceptable farmacéuticamente o un enantiómero, un diastereoisómero, su mezcla de este compuesto, así como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.

14. Asociación de al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 con al 20 menos un agente de quimioterapia elegido entre :

• los agentes alquilantes,

• los agentes intercalantes,

• los agentes antimicrotúbulos,

• los agentes antimitóticos, 25 • los agentes antimetabolitos,

• los agentes antiproliferativos,

• los agentes antibióticos,

• los agentes inmunomoduladores,

• los agentes antiinflamatorios,

• los inhibidores de quinasas,

• los agentes antiangiogénicos,

5 • los agentes antivasculares,

• las hormonas estrógenas y andrógenas.

15. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su utilización para el tratamiento y/o la prevención de cánceres y de sus metástasis.

16. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 15 para su utilización para el tratamiento y/o a

10 la prevención de glioblastomas, mielomas múltiples, síndromes mielodisplásicos, sarcomas de Kaposi, angiosarcomas cutáneos, tumores sólidos, linfomas, melanomas, cánceres de mama, cánceres colorrectales, cánceres de pulmón incluidos los cánceres de células no pequeñas, cánceres de páncreas, cánceres de la próstata, cánceres renales, cánceres de la cabeza y del cuello, cáncer de hígado, cánceres de ovarios, cánceres del aparato respiratorio y torácico, otros tumores que expresan VEGFR-3 o que implican un proceso de angiogénesis o de linfangiogénesis.

17. Compuesto de fórmula (I) para su utilización para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o la prevención de enfermedades elegidas entre artrosis, restenosis, psoriasis, hemangiomas, linfangiomas, glaucomas, glomerulonefritis, nefropatías diabéticas, nefrosclerosis, síndromas microangiopátocos trombóticos, cirrosis de hígado, atérosclerosis, rechazos de injerto de órganos, enfermedades del ojo que implican una proceso de angiogénesis o de linfangiogénesis.

18. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de la inflamación crónica o no, de la infección por microorganismos y de las enfermedades auto-immunes, tal como la poliartritis reumatoide.

19. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su utilización para el 25 tratamiento y/o la prevención de enfermedades raras tales como la linfangioleiomiomatosis.