Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)**R2OH **(Ver fórmula)**R6 H **(Ver fórmula)**FF R1 **(Ver fórmula)**R4N YX R3a R3b qpmn R5 HOen la que:

• R1 es un grupo seleccionado de -CH2OH, -NH(CO)H y • R2 es un átomo de hidrógeno; o R1 junto con R2 forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH- en el que el átomo de 10 nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R1 y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R2 • R3a y R3b se seleccionan independientemente del grupo consistente en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4 • X e Y se seleccionan independientemente del grupo consistente en un enlace directo y un átomo de oxígeno • cada uno de n, m y q independientemente tiene un valor seleccionado de 0, 1, 2y3 • p tiene un valor seleccionado de 1, 2 y 3 • R4 y R5 se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CONH2, -NHCONH2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, SO2NHR8 y los grupos **(Ver fórmula)**•en los que R7 se selecciona de alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-8 y R8 se selecciona de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4 • R6 se selecciona del grupo consistente en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4 • una de sus sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos agonistas del receptor º2 adrenérgico. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procedimientos de uso de dichos compuestos para tratar enfermedades asociadas con actividad del receptor º2 adrenérgico y a procedimientos e intermedios útiles para preparar dichos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los agonistas del receptor º2 adrenérgico se conocen por ser fármacos eficaces

10 para el tratamiento de enfermedades pulmonares tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo bronquitis crónica y enfisema). Los agonistas del receptor º2 adrenérgico también son útiles para tratar parto prematuro, glaucoma y son potencialmente útiles para tratar trastornos neurológicos y trastornos cardíacos. WO-A-03099764 describe agonistas del receptor º2 adrenérgico de tipo alcoxi

15 arílico. A pesar del éxito que se ha conseguido con ciertos agonistas del receptor º2 adrenérgico, los agentes actuales poseen menos potencia, selectividad, inicio y/o duración de la acción de la deseada. Así, existe la necesidad de otros agonistas del receptor º2 adrenérgico que tengan propiedades mejoradas. Agentes preferidos puede poseer, entre otras propiedades, una potencia, selectividad, inicio de acción mejorados, márgenes de seguridad mejorados, perfil terapéutico y/o duración de la acción mejorados.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

25 La invención proporciona nuevos compuestos que poseen actividad agonista del receptor º2 adrenérgico. Por consiguiente, se proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

H

**(Ver fórmula)**

R1

R4

N

X

R3a R3b

n

R5

HO

(I) 30 en el que:

• R1 es un grupo seleccionado de –CH2OH, -NH(CO)H y

• R2 es un átomo de hidrógeno; o

• R1 junto con R2 forman el grupo –NH-C(O)-CH=CH- en el que el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R1 y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R2

• R3a y R3b se seleccionan independientemente del grupo consistente en átomos 5 de hidrógeno y grupos alquilo C1-4

• X e Y se seleccionan independientemente del grupo consistente en un enlace directo y un átomo de oxígeno

• cada uno de n, m y q independientemente tiene un valor seleccionado de 0, 1,

2y3 10 • p tiene un valor seleccionado de 1, 2 y 3

• R4 y R5 se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CONH2, -NHCONH2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, SO2NHR8 y los grupos

**(Ver fórmula)**

15 en los que R7 se selecciona de alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-8 y R8 se selecciona de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4

• R6 se selecciona del grupo consistente en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4

o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

20 La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además combinaciones que comprenden un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales y composiciones farmacéuticas que comprenden dichas combinaciones.

25 En aspectos separados y diferenciados, la invención proporciona también procedimientos de síntesis e intermedios descritos en los mismos, que son útiles para preparar compuestos de la invención. La invención también proporciona un compuesto de la invención tal como se describe en la presente memoria para usar en terapia médica, así como el uso de un

30 compuesto de la invención en la fabricación de una formulación o medicamento para tratar una enfermedad o estado patológico asociado con actividad del receptor º2 adrenérgico (por ejemplo, una enfermedad pulmonar tal como asma o enfermedad

pulmonar obstructiva crónica, parto prematuro, glaucoma, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco o inflamación) en un mamífero.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

5 Cuando se describen los compuestos, composiciones y procedimientos de la invención los siguientes términos tienen los siguientes significados, a no ser que se indique de otro modo.

El término “cantidad terapéuticamente eficaz” se refiere a una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita el 10 tratamiento.

El término “tratamiento” tal y como se usa en la presente memoria, se refiere al tratamiento de una enfermedad o estado médico patológico en un paciente humano que incluye:

(a) prevenir la aparición de enfermedad o estado médico patológico, es decir, el 15 tratamiento profiláctico de un paciente;

(b) aliviar la enfermedad o estado médico patológico, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o estado médico patológico en un paciente;

(c) suprimir la enfermedad o estado médico patológico, es decir, ralentizar el desarrollo de la enfermedad o estado médico patológico en un paciente; o

20 (d) aliviar los síntomas de la enfermedad o estado médico patológico en un paciente.

La expresión “enfermedad o estado patológico asociado con actividad del receptor º2 adrenérgico” incluye todos los estados de enfermedad y/o estados que son 25 reconocidos en la actualidad o que se encuentren en un futuro, que estén asociados con actividad del receptor º2 adrenérgico. Tales estados de enfermedad incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, enfermedades pulmonares, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo bronquitis crónica y enfisema), así como trastornos neurológicos y trastornos cardíacos. La actividad del receptor º2 adrenérgico también es conocida por estar asociada con parto prematuro (véase la publicación de solicitud de patente internacional número WO 98/09632), glaucoma y ciertos tipos de inflamación (véase la publicación de solicitud de patente internacional número WO 99/30703 y la publicación de solicitud de patente EP 1 078 629).

El término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal preparada a partir de una base o ácido que es aceptable para administración a un paciente tal como un mamífero. Dichas sales pueden obtenerse de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente

5 aceptables.

Sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico,

10 p-toluenosulfónico, xinafoico (ácido 1-hidroxi-2-naftoico), napadisílico (ácido 1,5naftalendisulfónico) y similares. Sales particularmente preferidas son las derivadas de los ácidos fumárico, bromhídrico, clorhídrico, acético, sulfúrico, metanosulfónico, xinafoico y tartárico. Sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen

15 sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Se prefieren de forma particular las sales de amonio, de calcio, de magnesio, de potasio y de sodio. Sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2dimetilaminoetanol, etanolamina,...

1. Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

H

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R3a R3b

qpmn

R5 HO

5

en la que:

• R1 es un grupo seleccionado de –CH2OH, -NH(CO)H y

• R2 es un átomo de hidrógeno; o

• R1 junto con R2 forman el grupo –NH-C(O)-CH=CH- en el que el átomo de

10 nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R1 y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R2

• R3a y R3b se seleccionan independientemente del grupo consistente en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4

• X e Y se seleccionan independientemente del grupo consistente en un enlace 15 directo y un átomo de oxígeno

• cada uno de n, m y q independientemente tiene un valor seleccionado de 0, 1, 2y3

• p tiene un valor seleccionado de 1, 2 y 3

• R4 y R5 se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno, átomos

20 de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -CONH2, -NHCONH2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, SO2NHR8 y los grupos

**(Ver fórmula)**

°

en los que R7 se selecciona de alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-8 y R8 se selecciona de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4 25 • R6 se selecciona del grupo consistente en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4

o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que p es 1, y/o n es cero, y/o X representa un átomo de oxígeno, y/o Y representa un enlace directo.

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que 5 m tiene un valor de 1 o 2, preferiblemente 1.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que q tiene un valor de 0 o 1, preferiblemente 0.

10 5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3a representa un átomo de hidrógeno y R3b es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, preferiblemente un átomo de hidrógeno.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que 15 R4 representa un átomo de hidrógeno.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 representa un átomo de hidrógeno y R5 es un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, -CONH2, -NHCONH2, -SR7, -SOR7, -SO2R7 y SO2NHR8, preferiblemente un

20 átomo de hidrógeno, -CONH2 o -NHCONH2.

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo metoxi, preferiblemente un átomo de hidrógeno.

25

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 junto con R2 forman el grupo –NH-C(O)-CH=CH- en el que el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R1 y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R2, y n y q

30 tienen un valor de 0 y m y p tienen un valor de 1.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X representa un átomo de oxígeno, Y representa un enlace directo y R4, R5 y R6 independientemente representan átomos de hidrógeno.

35

11. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo consistente en: 5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil}amino)-1hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 5 Acetato de 4-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1metiletil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol Ácido fórmico -{5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi) fenil]-1metiletil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil} formamida (1:1) 5-((1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil}amino)-110 hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona 4-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil}amino)-1hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol Acetato de 4-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletoxi)metil]fenil}-1metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol 15 5-[2-({2-[(1R,S)-4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8hidroxiquinolin-2(1H)-ona 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8hidroxiquinolin-2(1H)-ona 4-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-220 (hidroximetil)fenol Formiato de {5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil} amino)1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida 5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8hidroxiquinolin-2(1H)-ona 25 5-[(1R)-2-({2-[3-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8hidroxiquinolin-2(1H)-ona 4-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2(hidroximetil)fenol {5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-230 hidroxifenil}formamida 5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-Difluoro-2-(2-metoxifenil)etoxi]fenil} etil)amino]-1hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)fenil]-1-metil-etil}amino)-1hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona

5-[(1R,S)-[2-{[4-(3,3-Difluoro-3-fenilpropoxi)bencil]amino}-1-hidroxietil)]-8hidroxiquinolin-2(1H)-ona 5-[(1R,S)-[2-({2-[4-(2,2-difluoro-3-fenoxipropoxi)fenil]etil}-amino)-1-hidroxietil]-8hidroxiquinolin-2(1H)-ona 5 Formiato de 5-[(1R,S)-