DERIVADOS DE 2-HETEROARILAMINOPIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE CINASA.

Derivados de 2-heteroarilaminopirimidina como inhibidores de cinasa Campo técnico [0001] La invención se refiere a inhibidores de proteína cinasa y a procedimientos de uso de dichos compuestos. Más particularmente, la invención se refiere a inhibidores de c-kit y PDGFR y a usos de los mismos para el tratamiento y la prevención de trastornos mediados por c-kit y PDGFR. Antecedentes de la técnica [0002] Las proteína cinasas representan una gran familia de proteínas que desempeña un papel básico en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y el mantenimiento del control sobre la función celular. Una lista parcial no limitante de estas cinasas incluye: tirosina cinasas receptoras tales como cinasa receptora de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), cinasa receptora de factor de blastocitos, c-kit, receptora de factor de crecimiento nervioso, trkB, y receptora de factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3; tirosina cinasas no receptoras tales como Abl y la cinasa de fusión BCR-Abl, Fes, Lck y Syk; y serina/treonina cinasas tales como b- RAF, MAP cinasas (por ejemplo, MKK6) y SAPK2ß. Se ha observado actividad cinasa aberrante en muchos estados patológicos, incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos, así como enfermedades resultantes de una activación inapropiada de los sistemas inmunitario y nervioso. Divulgación de la invención 25 [0003] Esta invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos que pueden ser útiles como inhibidores de proteína cinasa. [0004] En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula Formula (1): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que 1-4 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 y X 6 son N y los otros son CR 3 , y el anillo E está unido a NR, R 2 y R 3 por un átomo de carbono; Ar es un arilo o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, a condición de que Ar no sea imidazolilo; R 1 y R 2 son independientemente alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos halógeno, amino o hidroxilo; halógeno, ciano, nitro, (CR2)kOR 7 40 , (CR2)kO(CR2)1- 4R 7 , (CR2)kSR 7 , (CR2)kNR 9 R 10 , (CR2)kC(O)O0-1R 7 , OC(O)R 7 , (CR2)kC(S)R 7 , (CR2)kC(O)NR 9 R 10 , (CR2)kC(O)NR(CR2)0- 6C(O)O0-1R 7 , (CR2)kNRC(O)O0-1R 7 , (CR2)kS(O)1-2NR 9 R 10 , (CR2)kS(O)1-2R 8 , (CR2)kNRS(O)1-2R 8 o (CR2)kR 6 o dos grupos R2 adyacentes cualquiera junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo arilo o heteroarilo carbocíclico o heterocíclico de 5-8 miembros opcionalmente sustituido; R 3 es -L-NR 4 R 5 , -X-NR-C(O)R 8 o -X-NR-C(O)NR 4 R 5 , en los que L es -X-C(O), -X-OC(O), -SO0-2(CR2)j, (CR2)1-4, - O(CR2)1-4, o   y X es (CR2)j o [C(R)(CR2OR)]; 2 R 4 , R 5 , R 9 y R 10 son independientemente H; alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo, ciano, carboxilo o R 6 ; (CR2)kCN, (CR2)1- 6NR 7 R 7 , (CR2)1-6OR 7 , (CR2)kC(O)O0-1R 7 , (CR2)kC(O)NR 7 R 7 o (CR2)k-R 6 ; R 6 es un cicloalquilo C3-7, arilo C6-10 o un anillo heteroarílico de 5-10 miembros o heterocíclico de 5-7 miembros opcionalmente sustituido; R 7 y R 8 son independientemente (CR2)k-R 6 o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, amido, hidroxilo, alcoxilo, ciano, carboxilo o R 6 ; o R 7 10 es H; como alternativa, R 4 y R 5 junto con N en cada NR 4 R 5 , R 7 y R 7 junto con N en NR 7 R 7 o R 9 y R 10 junto con N en NR 9 R 10 pueden formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R 11 y que contiene opcionalmente NR 12 , O, S, =O o un doble enlace; R 11 es R 8 , (CR2)k-OR 7 , CO2R 7 , (CR2)k-C(O)-(CR2)k-R 8 , (R2)k(O)NR 7 R 7 , (CR2)kC(O)NR(CR2)0-6C(O)O0-1R 7 , (CR2)kNRC(O)O0-1R 7 , (CR2)kS(O)1-2NR 7 R 7 , (CR2)kS(O)1-2R 8 o (CR2)kNRS(O)1-2R 8 ; R 12 es H, R 8 , -(CR2)1-4CO2R 7 , (CR2)k-C(O)-(CR2)k-R 8 , (CR2)kC(O)NR 7 R 7 , (CR2)kC(O)NR(CR2)0-6C(O)O0-1R 7 20 , (CR2)1- 4NRC(O)O0-1R 7 , (CR2)kS(O)1-2NR 7 R 7 , (CR2)kS(O)1-2R 8 o (CR2)kNRS(O)1-2R 8 ;   cada R es H o alquilo C1-6; cada k es 0-6; j y m son independientemente 0-4; a condición de que R 8 en -X-NR-C(O)R 8 no sea fenilo cuando Ar es fenilo y X es (CR2)0. [0005] En algunos ejemplos, el anillo E en la fórmula (1) anterior es piridinilo. En otros ejemplos, Ar es fenilo. En aún otros ejemplos, R 2 si está presente es halógeno, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, hidroxilo o CO2R 7 y R 7 es H o alquilo C1-6. En otros ejemplos, R 3 es -L-NR 4 R 5 , -X-NR-C(O)R 8 o -X-NR-C(O)NR 4 R 5 ; L es -X-C(O); X es (CR2)j y j es 0. [0006] En una realización, la invención proporciona compuestos de fórmulas (2A), (2B) o (2C): en las que R 1 es alcoxilo C1-6 o un halogenoalquilo que tiene 1-6 átomos de flúor; R 2 si está presente es alquilo C1-6; 3   R 3 es -L-NR 4 R 5 , -X-NR-C(O)R 8 o -X-NR-C(O)NR 4 R 5 ; L es -X-C(O); X es (CR2)j; R 4 y R 5 son independientemente H; alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo, ciano, carboxilo o R 6 ; o R 4 y R 5 junto con N forman piperazinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con =O o 1-2 grupos R 11 ; j es 0; k es 0-4; m es 0-1; y R, R 6 , R 8 y R 11 son como se definen en la fórmula (1). [0007] En las fórmulas (1), (2A), (2B) y (2C) anteriores, R 1 20 puede ser alcoxilo C1-6 o un haloalquilo que tiene 1- 6 átomos de flúor. Por ejemplo, R 1 puede ser OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCF2CH3 o OCH2CF3. [0008] En las fórmulas (1), (2A), (2B) y (2C) anteriores, R 3 se selecciona del grupo constituido por 4     6   7   8   9     [0009] En otros ejemplos, R 3 en las fórmulas (1), (2A), (2B) y (2C) anteriores se selecciona del grupo constituido por 11   en el que RA se selecciona de -NH2, -NEt2 y -NH(CH2)1-6OH. [0010] En aún otros ejemplos, R 3 5 en las fórmulas (1), (2A), (2B) y (2C) anteriores se selecciona del grupo constituido por 12 [0011] En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene las fórmulas (1), (2A), (2B) o (2C), y un excipiente farmacéuticamente aceptable. [0012] En aún otro aspecto, la presente invención describe procedimientos para modular la actividad cinasa que comprenden administrar a un sistema o sujeto necesitado de ello una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto que tiene las fórmulas (1), (2A), (2B) o (2C), o sales o composiciones farmacéuticas farmacéuticamente aceptables del mismo, modulando así dicha actividad cinasa. [0013] En una realización, la invención describe procedimientos para modular las cinasas c-kit, PDGFR, PDGFRß, CSF1R, Abl, BCR-Abl, CSK, JNK1, JNK2, p38, p70S6K, TGFß, SRC, EGFR, trkB, FGFR3, Fes, Lck, Syk, RAF, MKK4, MKK6, SAPK2ß, BRK, Fms, KDR, c-raf o b-raf. En realizaciones particulares, la invención describe procedimientos para modular c-kit, PDGFR o PDGFRß; y más particularmente, la invención descr ibe procedimientos en los que puede ponerse directamente en contacto un compuesto que tiene las fórmulas (1), (2A), (2B) o (2C), o sales o composiciones farmacéuticas farmacéuticamente aceptables del mismo, con c-kit, PDGFR PDGFRß in vitro o in vivo. 20 [0014] Se describen también en la presente memoria procedimientos para tratar una enfermedad o afección en los que la modulación de la actividad cinasa puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad o afección, que comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene las fórmulas (1), (2A), (2B) o (2C), o sales o composiciones farmacéuticas farmacéuticamente aceptables del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico. Los ejemplos de 25 agentes terapéuticos que pueden usarse en combinación con un compuesto de la invención incluyen, pero sin limitación, un agente antifibrótico, pirfenidona, tacrolimús, un agente antiinflamatorio, un corticosteroide, una cromolina, un antagonista de leucotrieno, un bloqueante de IgE, un broncodilatador, un agonista de ß2, xantinas, un anticolinérgico o un agente quimioterapéutico. Cuando se administra con un segundo agente terapéutico, el compuesto de fórmulas (1), (2A), (2B) o (2C), o sales o composiciones farmacéuticas farmacéuticamente aceptables 30 del mismo, puede administrarse antes, simultáneamente o después del segundo agente terapéutico.   [0015] Se describen también en la presente memoria procedimientos para tratar una enfermedad o afección modulada por las cinasas c-kit, PDGFR, PDGFRß, CSF1R, Abl, BCR-Abl, CSK, JNK1, JNK2, p38, p70S6K, TGFß, SRC, EGFR,... [Seguir leyendo]

en la que 1-4 X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 y X 6 son N y los otros son CR 3 , y el anillo E está unido a NR, R 2 y R 3 por un átomo de carbono; Ar es un arilo o heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, a condición de que Ar no sea imidazolilo; R 1 y R 2 son independientemente alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupos halógeno, amino o hidroxilo; halógeno, ciano, nitro, (CR2)kOR 7 15 , (CR2)kO(CR2)1- 4R 7 , (CR2)kSR 7 , (CR2)kNR 9 R 10 , (CR2)kC(O)O0-1R 7 , OC(O)R 7 , (CR2)kC(S)R 7 , (CR2)kC(O)NR 9 R 10 , (CR2)kC(O)NR(CR2)0- 6(O)O0-1R 7 , (CR2)kNRC(O)O0-1R 7 , (CR2)kS(O)1-2NR 9 R 10 , (CR2)kS(O)1-2R 8 , (CR2)kNRS(O)1-2R 8 o (CR2)kR 6 o dos grupos R2 adyacentes cualquiera junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo arilo o heteroarilo carbocíclico o heterocíclico de 5-8 miembros opcionalmente sustituido; R 3 es -L-NR 4 R 5 , -X-NR-C(O)R 8 o -X-NR-C(O)NR 4 R 5 , en los que L es -X-C(O), -X-OC(O), -SO0-2(CR2)j, (CR2)1-4, - O(CR2)1-4, o y X es (CR2)j o [C(R)(CR2OR)]; R 4 , R 5 , R 9 y R 10 son independientemente H; alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo, ciano, carboxilo o R 6 ; (CR2)kCN, (CR2)1- 6NR 7 R 7 , (CR2)1-6OR 7 , (CR2)kC(O)O0-1R 7 , (CR2)kC(O)NR 7 R 7 o (CR2)k-R 6 ; R 6 es un cicloalquilo C3-7, arilo C6-10 o un anillo heteroarílico de 5-10 miembros o heterocíclico de 5-7 miembros opcionalmente sustituido; R 7 y R 8 son independientemente (CR2)k-R 6 35 o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, amido, hidroxilo, alcoxilo, ciano, carboxilo o R 6 ; o R 7 es H; como alternativa, R 4 y R 5 junto con N en cada NR 4 R 5 , R 7 y R 7 junto con N en NR 7 R 7 o R 9 y R 10 junto con N en NR 9 R 10 pueden formar un anillo heterocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 grupos R 11 40 y que contiene opcionalmente NR 12 , O, S, =O o un doble enlace;   R 11 es R 8 , (CR2)k-OR 7 , CO2R 7 , (CR2)k-C(O)-(CR2)k-R 8 , (CR2)kC(O)NR 7 R 7 , (CR2)kC(O)NR(CR2)0-6C(O)O0-1R 7 , (CR2)kNRC(O)O0-1R 7 , (CR2)kS(O)1-2NR 7 R 7 , (CR2)kS(O)1-2R 8 o (CR2)kNRS(O)1-2R 8 ; R 12 es H, R 8 , -(CR2)1-4CO2R 7 , (CR2)k-C(O)-(CR2)k-R 8 , (CR2)kC(O)NR 7 R 7 , (CR2)kC(O)NR(CR2)0-6C(O)O0-1R 7 , (CR2)1- 4NRC(O)O0-1R 7 , (CR2)kS(O)1-2NR 7 R 7 , (CR2)kS(O)1-2R 8 o (CR2)kNRS(O)1-2R 8 ; cada R es H o alquilo C1-6; cada k es 0-6; j y m son independientemente 0-4; 44   a condición de que R 8 en -X-NR-C(O)R 8 no sea fenilo cuando Ar es fenilo y X es (CR2)0. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el anillo E es piridinilo. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que Ar es fenilo. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R 1 es alcoxilo C1-6 o un haloalquilo que tiene 1-6 átomos de flúor. 5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R 1 es OCH3, OCHF2, OCF3, OCH2CF3, OCF2CH3 u OCH2CF3. 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R 2 si está presente es halógeno, alquilo C1- 6, alcoxilo C1-6, hidroxilo o CO2R 7 y R 7 es H o alquilo C1-6. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R 3 es -L-NR 4 R 5 , -X-NR-C(O)R 8 o -X-NR- C(O)NR 4 R 5 ; L es -X-C(O); X es (CR2)j; y j es 0. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R 3 se selecciona del grupo constituido por   46   47   48   49     51   52   9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R 3 se selecciona del grupo constituido por 53   en los que RA es -NH2, -NEt2 o -NH(CH2)1-6OH. 10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de las fórmulas (2A), (2B) y (2C): en las que R 1 es alcoxilo C1-6 o un haloalquilo que tiene 1-6 átomos de flúor; R 2 si está presente es alquilo C1-6; R 3 es -L-NR 4 R 5 , -X-NR-C(O)R 8 o -X-NR-C(O)NR 4 R 5 ; L es -X-C(O); X es (CR2)j; 54 R 4 y R 5 son independientemente H; alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alcoxilo, ciano, carboxilo o R6; o R 4 y R 5 junto con N forman piperazinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con =O o 1-2 grupos R 11 ; R 11 es R 8 , (CR2)kOR 7 , CO2R 7 , (CR2)k-C(O)-(CR2)k-R 8 , (CR2)kC(O)NR 7 R 7 , (CR2)kC(O)NR(CR2)0-6C(O)O0-1R 7 5 , (CR2)kNRC(O)O0-1R 7 , (CR2)kS(O)1-2NR 7 R 7 , (CR2)kS(O)1-2R 8 o (CR2)kNRS(O)1-2R 8 ;   R 7 y R 8 son independientemente (CR2)k-R 6 o alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, amino, amido, hidroxilo, alcoxilo, ciano, carboxilo o R 6 ; o R 7 es H; R 6 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros o heterocíclico de 5-7 miembros opcionalmente sustituidos; R es H o alquilo C1-6; J es 0; k es 0-4; y m es 0-1. 11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por   56   12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y un portador farmacéuticamente aceptable. 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una composición farmacéutica del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, para uso en un procedimiento de tratamiento de una afección mediada por PDOFR, PDGFRß y/o c-kit, en el que dicha afección es asma, dermatitis atópica, urticaria, síndrome del intestino irritable (SII) o una enfermedad fibrótica. 14. El compuesto para uso en un procedimiento de tratamiento de la reivindicación 13, en el que: (i) dicha enfermedad fibrótica es esclerodermia, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), hipertensión pulmonar primaria (HPP), hipertensión arterial pulmonar primaria (HAPP), hipertensión arterial idiopática (HAI), fibrosis hepática, fibrosis renal o fibrosis cardiaca; y/o (ii) el segundo agente terapéutico es un agente antifibrótico, pirfenidona, tacrolimús, 5-cloro-2-{(1E)-3- [2-(4-metoxibenzoil)-4-metil-1H-pirrol-1-il]prop-1-en-1-il}-N-(metilsulfonil)benzamida, un agente antiinflamatorio, un corticosteroide, una cromolina, un antagonista de leucotrieno, un bloqueante de IgE, un broncodilatador, un agonista de ß2, xantinas, un anticolinérgico o un agente quimioterapéutico; y/o (iii) dicho compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 se administra antes, simultáneamente o después del segundo agente terapéutico. 25 15. Un procedimiento in vitro para modular la actividad cinasa que comprende administrar a una célula o sistema de tejido una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en el que dicha cinasa es las cinasas c-kit, PDGFR, PDGFRß, CSFIR, Abl, BCR-Abl, CSK, JNK1, JNK2, p38, p70S6K, TOFß, SRC, EGFR, trkB, FGFR3, Fes, Lck, Syk, RAF, MKK4, MKK6, SAPK2ß, BRK, Fms, ICDR, c-raf o b-raf; modulando así dicha actividad cinasa. 16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que dicha cinasa es c-kit, PDGFR o PDGFRß y/o el compuesto se pone directamente en contacto con c-kit, PDGFR o PDGFRß in vitro. 57