DERIVADOS DE 2,6-QUINOLINILO, PROCEDIMIENTOS PARA PREPARARLOS Y SU USO COMO MEDICAMENTO.

Compuesto que tiene la fórmula I, sus enantiómeros, diastereoisómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables,

en la que: R1 es hidrógeno, hidroxilo o alquilo C 1-6; R2 es hidrógeno o halógeno; n es de 0 a 5; R3 es hidrógeno, o halógeno; n' es de 0 a 4

La presente invención se refiere a derivados de 2,6-quinolinilo, a los procedimientos para prepararlos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como productos farmacéuticos.

La integrina α4β1 (también denominada VLA-4 o Very Late Antigen-4 y designada CD49d/CD29) se expresa predominantemente en los eosinófilos, linfocitos, monocitos y basófilos. Se une principalmente a la molécula de adhesión de la superficie celular vascular VCAM-1, que se expresa en el endotelio en respuesta a las citocinas inflamatorias (TNF-α, IL-1 y selectivamente IL-4 y IL-13) y a la proteína de la matriz extracelular fibronectina.

Debido a que la α4β1no se expresa en los neutrófilos circulantes, que son la principal defensa contra la infección, es un objetivo para el control farmacológico de las enfermedades inflamatorias.

Varios estudios in vitro e in vivo han indicado un papel importante de α4β1 en las patologías inflamatorias mediadas por la adhesión celular y que bloquear su función es beneficioso. La enfermedades incluyen asma, esclerosis múltiple (MS, del inglés multiple sclerosis), artritis reumatoide (RA, del inglés rheumatoid arthritis) o enfermedad inflamatoria de bowel.

La α4β1 también se expresa en células leucémicas que muestran supervivencia aumentada mediante la unión a fibronectina expresada en células del estroma de la médula ósea. Bloquear esta interacción en presencia de quimioterapia es beneficioso para prevenir el relapso de la leucemia mielógena aguda.

También se han identificado la α4β1 y VCAM-1 en células musculares lisas del engrosamiento aterosclerótico de la íntima de la aorta de adulto. El bloqueo de esta interacción es beneficioso en la prevención de la aterosclerosis y la diferenciación del músculo liso.

La interacción de α4β1 sobre las células inflamatorias con fibronectina también ha mostrado que aumenta el fallo crónico del aloinjerto. El bloqueo de esta interacción es beneficioso para mantener supervivencia del trasplante.

La integrina α4β7 (también denominada LPAM-1) se expresa en algunas sub-poblaciones de linfocitos T y B y en eosinófilos. Al igual que la α4β1, la α4β7 se une a VCAM-1 y la fibronectina. Además, la α4β7 se une a la molécula de adhesión superficial celular MAdCAM-1 que se expresa preferentemente en el tracto gastrointestinal y que se cree que está implicada en el asentamiento linfocitario en la mucosa gastrointestinal. La interacción entre la α4β7 y MAdCAM-1 puede ser también un sitio importante de inflamación fuera del tejido mucoso.

Algunos estudios han mostrado que la α4β7 está implicada en la enfermedad inflamatoria de bowel y que bloquear su función es beneficioso.

La solicitud de patente internacional WO 00/ 15612 describe compuestos que tienen una fórmula general

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en la que R representa algunos sustituyentes tales como hidrógeno, -COOH, -COOalquilo. Estos compuestos pueden ser usados como compuestos intermedios en una preparación de compuestos farmacéuticos, pero no se ha buscado ninguna utilidad farmacéutica para ellos como tales.

La solicitud de patente internacional WO 03/093237 describe derivados de 2,6-quinolinilo y 2,6-naftilo como productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias dependientes de VLA-4.

Ahora hemos encontrado algunos análogos de estos compuestos 2,6-quinolinilo que son inhibidores potentes y selectivos de α4 integrinas, tales como α4β1 y/o α4β7, que muestran biodisponibilidad oral mejorada, un aclaramiento bajo y una absorción elevada. Estos compuestos no tienen o tienen mínima acción inhibidora sobre las α integrinas de otros subgrupos.

En un aspecto, la invención proporciona por lo tanto un compuesto que tiene la fórmula I, sus enantiómeros, diaestereoisómeros o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable,

**(Ver fórmula)**

en la que: R1 es hidrógeno, hidroxilo o alquilo C 1-6; R2 es hidrógeno o halógeno; n es de 0 a 5; R3 es hidrógeno, o halógeno; n' es de 0 a 4. El término "alquilo", tal como se usa en la presente memoria, representa radicales saturados hidrocarbonados

monovalentes que tienen restos lineales o ramificados o sus combinaciones y que contienen 1-6 átomos de carbono, preferiblemente 1-2 átomos de carbono o uno de los metilenos (-CH2-) puede estar reemplazado con un átomo de oxígeno. El grupo alquilo preferido es metoxi.

El término "hidroxilo", como se usa en la presente memoria, representa un grupo de la fórmula -OH.

El término "halógeno", como se usa en la presente memoria, representa un átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. El halógeno preferido es cloro. Habitualmente, R1 es hidrógeno, hidroxilo o alquilo C1-6. R1 preferido es hidroxilo y metoxi. R1 más preferido es

hidroxilo.

Habitualmente, R2 es hidrógeno o halógeno. R2 preferido es halógeno. R2 más preferido es cloro. El R2 más preferido es cloro en posiciones 2 y 6 del anillo fenilo. Habitualmente n es de 0 a 5. n preferido es 1, 2 o 3. n más preferido es 2. Habitualmente, R3 es hidrógeno o halógeno. R3 preferido es halógeno. R3 más preferido es cloro. El R3 más preferido

es cloro en posiciones 3 y 5 del anillo piridino. Habitualmente n' es de 0 a 4. n' preferido es 1, 2 o 3. n' más preferido es 2. Habitualmente R2 es un átomo de cloro en posición 2 o 4 del anillo fenilo. Preferiblemente R2 es al menos un átomo de

cloro en posición 2 o 4 del anillo fenilo. R2 más referido es un átomo de cloro en posición 2 y 4 del anillo fenilo.

Habitualmente R3 es un átomo de cloro en posición 3 o 5 del anillo piridino. Preferiblemente R3 es al menos un átomo de cloro en posición 3 o 5 del anillo piridino. R3 más preferido es un átomo de cloro en posición 3 y 5 del anillo piridino. Son compuestos preferidos: metil-(2S)-2-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato y

ácido (2S)-2-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil] propanoico y sus sales

farmacéuticamente aceptables. El compuesto más preferido es el ácido (2S)-2-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil] propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula I y algunos de sus intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, donde dicha notación R y S se usa de acuerdo con las reglas descritas en Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30.

En todos los ámbitos anteriormente mencionados, el átomo de carbono asimétrico está preferiblemente en la

configuración "S". Las "sales farmacéuticamente aceptables" según la invención, incluyen las formas de sales básicas y ácidas terapéuticamente activas, no tóxicas, que los compuestos de la fórmula I son capaces de formar.

La forma de sal de adición de ácido de un compuesto de la fórmula I que se presenta en su forma libre como una base, se puede obtener tratando la base libre con un ácido apropiado tal como un ácido inorgánico, por ejemplo, un ácido halohídrico tal como clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o un ácido orgánico, tal como, por ejemplo, acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta - Zürich, 2002, 329-345).

Los compuestos de fórmula I que contienen protones ácidos se pueden convertir en sus forma de sales de adición de bases, no tóxicas, terapéuticamente activas, por ejemplo, sales de metales o sales de aminas, por tratamiento con bases apropiadas orgánicas e inorgánicas. Las formas de sal de base apropiadas incluyen, por ejemplo, sales de amonio, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo sales... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la fórmula I, sus enantiómeros, diastereoisómeros o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables,

**(Ver fórmula)**

en la que: R1 es hidrógeno, hidroxilo o alquilo C 1-6; R2 es hidrógeno o halógeno; n es de 0 a 5; R3 es hidrógeno, o halógeno; n' es de 0 a 4.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidroxilo o metoxi; R2 es cloro; n es 2; R3 es cloro n' es 2.

3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 y 2 en el que, el átomo de carbono asimétrico está en la configuración "S".

4. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de metil-(2S)-2-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-3-[2-(2,6diclorofenil)-6-quinolinil]propanoato y ácido (2S)-2-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil] propanoico.

5. El compuesto ácido (2S)-2-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinil] propanoico.

6. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como un medicamento.

8. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento.

9. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones médicas o inflamatorias dependientes de α4β1 y/o α4β7.

10. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 8 o 9, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de asma, rinitis alérgica, sinusitis, conjuntivitis, alergia a los alimentos, trastornos inflamatorios de la piel incluyendo dermatitis, psoriasis, urticaria, prurito y eczema, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, esclerosis múltiple y otros trastornos autoinmunes, leucemia mielógena agua, trasplante y ateroesclerosis.

11. Uso según las reivindicaciones 8 o 9 para la fabricación de un medicamento para los cánceres relacionados con α4.