DERIVADOS DE 1,4-DIAZABICICLO[3.2.1]OCTANOCARBOXAMIDA, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA.

Compuesto, en el estado de enantiómero puro o de mezcla de enantiómeros,

que responde a la fórmula general (I) en la que X representa un átomo de nitrógeno o un grupo de fórmula general C-R2, P, Q, R y W representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de nitrógeno o un grupo de fórmula general C-R3, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), R2 representa un grupo alquilo (C1-C6), R3 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), nitro, amino, trifluorometilo, ciano, o de fórmula general -NR4R5, -NR4C (=O)R5, -NR4C (=O)NR5R6, -NR4C(=O)OR5, NR4S(=O)2NR5R6, -OR5, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5, -OC(=O)ONR4R5, -OC(=O)SR5, -C(=O)OR5, C(=O)R5, -C(=O)NR4R5, SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR4R6, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), nitro, amino, trifluorometilo, ciano, o de fórmula general -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR9C(=O)NR5R6, -NR4C(=O)OR5, NR4S(=O)2NR5R6, -OR5, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5, -OC(=O)ONR4R5, -OC(=O)SR5, -C (=O) OR5, -C(=O)NR4R5, SR5, -S (=O)R5, -S (=O)2R5, -S (=O)2NR4R6, o bien R3 representa un grupo elegido entre los ciclos imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazol, pirazina, triazol, quinoleína, isoquinoleína, tetrazol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, pirrol, tetrahidroquinoleina, tetrahidroisoquinoleina, indol, bencimidazol, benzofurano, dihidrobenzofurano, quinolina, indazol, ftalazina, triazina, isoindol, oxadiazol, tiadiazol, furazano, benzofurazano, benzotiofeno, dihidrobenzotiofeno, benzotriazol, benzotiazol, benzoisotiazol, benzoxazol, benzoisoxazol, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, dihidroquinoleina, dihidroisoquinoleina, furopiridina, dihidrofuropiridina, pirrolopiridina, tienopiridina, dihidrotienopiridina, imidazopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, isoxazolopiridina, isoxazolopiridina, tiazolopiridina, isotiazolopiridina, pirrolopirimidina, furopirimidina, dihidrofuropirimidina, tienopirimidina, dihidrotienopirimidina, imidazopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, isoxazolopirimidina, tiazolopirimidina, isotiazolopirimidina, furopirazina, dihidrofuropirazina, pirrolopirazina, tienopirazina, dihidrotienopirazina, imidazopirazina, pirazolopirazina, oxazolopirazina, isoxazolopirazina, tiazolopirazina, isotiazolopirazina, furopiridazina, dihidrofuropiridazina, pirrolopiridazina, tienopiridazina, dihidrotienopiridazina, imidazopiridazina, pirazolopiridazina, oxazolopiridazina, isoxazolopiridazina, tiazolopiridazina o isotiazolopiridazina, R4, R5 y R6 representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado o alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C3), cicloalquenilo (C4-C8) o fenilo, pudiendo los grupos de fórmulas generales NR4R5 y NR5R6 formar con el átomo de nitrógeno que les soporta, un grupo elegido entre los grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, 3H-indolilo, quinuclidinilo y quinolizinilo, en forma de base, de solvato o de sal de adición a un ácido

La presente invención tiene como objetivo compuestos, ligandos de los receptores nicotínicos. El documento WO01/92261 describe derivados de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonanobenzoxazol, -benzotiazol y -bencimidazol como inhibidores de los receptores nicotínicos. Los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento o la 5 prevención de los trastornos asociados a una disfunción de los receptores nicotínicos.

Los compuestos de la invención responden a la fórmula general (I):

en la que:

X representa un átomo de nitrógeno o un grupo de fórmula general C-R2, 10

P, Q, R y W representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de nitrógeno o un grupo de fórmula general C-R3,

R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6),

R2 representa un grupo alquilo (C1-C6),

R3 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro, amino, 15 trifluorometilo, ciano, o de fórmula general -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O) NR5R6, -NR4C(=O)OR5, NR4S(=O)2NR5R6, -OR5, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5, -OC (=O)ONR4R5, -OC(=O)SR5, -C(=O)OR5, C(=O) R5, -C(=O) NR4R5, SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR4R6, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), nitro, amino, trifluorometilo, ciano, o de fórmula general -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR4C(=O)NR5R6, -NR4C(=O)OR5, 20 NR4S(=O)2NR5R6, -OR5, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5, -OC(=O)ONR4R5, -OC(=O)SR5, -C(=O)OR5, -C(=O)NR4R5, SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR4R6,

o R3 representa un grupo elegido entre los ciclos imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazol, pirazina, triazol, quinoleína, isoquinoleína, tetrazol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, pirrol, tetrahidroquinoleína,

tetrahidroisoquinoleína, indol, bencimidazol, benzofurano, dihidrobenzofurano, cinnolina, indazol, ftalazina, triazina, 25 isoindol, oxadiazol, tiadiazol, furazano, benzofurazano, benzotiofeno,

dihidrobenzotiofeno, benzotriazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzoxazol, bencisoxazol, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, dihidroquinoleína, dihidroisoquinoleína, furopiridina, dihidrofuropiridina, pirrolopiridina, tienopiridina, dihidrotienopiridina, imidazopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, isoxazolopiridina, isoxazolopiridina, tiazolopiridina, isotiazolopiridina, pirrolopirimidina, furopirimidina, dihidrofuropirimidina, tienopirimidina, 30

dihidrotienopirimidina, imidazopirimidina,

pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, isoxazolopirimidina, thiazolopirimidina, isothiazolopirimidina, furopirazina, dihidrofuropirazina, pirrolopirazina, tienopirazina, dihidrotienopirazina, imidazopirazina, pirazolopirazina, oxazolopirazina, isoxazolopirazina, tiazolopirazina, isotiazolopirazina, furopiridazina, dihidrofuropiridazina, pirrolopiridazina, tienopiridazina, dihidrotienopiridazina, imidazopiridazina, pirazolopiridazina, oxazolopiridazina, 35 isoxazolopiridazina, tiazolopiridazina o isotiazolopiridazina,

R4, R5 y R6 representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado o alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C3), cicloalquenilo (C4-C8) o fenilo,

pudiendo los grupos de fórmulas generales NR4R5 y NR5R6 formar con el átomo de nitrógeno que les soporta, un 40 grupo elegido entre los grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, 3H-indolilo, quinuclidinilo y quinolizinilo.

Los compuestos de la invención pueden existir en el estado de bases, de sales de adición a ácidos, de hidratos o de solvatos.

Como los ciclos de diazabiciclooctano comprenden un átomo de carbono asimétrico, los compuestos de la invención pueden existir en el estado de enantiómeros puros o de mezclas de enantiómeros. Los enantiómeros se pueden separar por métodos conocidos por el profesional, tales como separación por cristalización fraccionada de sales 5 diastereoisómeras de ácidos quirales o separación por cromatografía sobre soporte quiral.

Según la invención, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar por un procedimiento ilustrado por el siguiente esquema 1.

Se hace reaccionar el 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano de fórmula (II) con un compuesto de fórmula general (III) en la que X, P, Q, R, W y R1 son tales como se han definido anteriormente, en presencia de un agente de acoplamiento tal 10 como, por ejemplo, el N,N'-carbonildiimidazol, en un disolvente tal como la dimetilformamida. La función ácido carboxílico presente en el compuesto de fórmula general (III) también se puede transformar, en una etapa previa, en una función cloruro de ácido, para reaccionar con el 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano en un disolvente tal como el dicloroetano.

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Esquema 1

Alternativamente, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar por un procedimiento ilustrado en el siguiente esquema 2.

Se hace reaccionar el 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano de fórmula (II) con un compuesto de fórmula general (IV), en la que X, P, Q, R, W y R1, son tales como se han definido anteriormente y Z representa un átomo de bromo o de yodo, en presencia de monóxido de carbono y un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, el bis(trifenilfosfino)-20 dicloropaladio, y de una base tal como, por ejemplo, la trietilamina, en un disolvente tal como, por ejemplo, la dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula general (III) están disponibles en el comercio o son accesibles por métodos descritos en la bibliografía, como por ejemplo en Can. J. Chem. 1988, 66, 420-8.

Esquema 2

Los compuestos de fórmula general (IV) están disponibles en el comercio o son accesibles por métodos descritos en la bibliografía, como por ejemplo en J. Het. Chem 1983, 475. 5

La preparación del 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano está descrito en J. Med. Chem. 1977, 20, 1333.

Los siguiente ejemplos ilustran con detalle la preparación de algunos compuestos según la invención. Los microanálisis elementales y los espectros IR y RMN confirman las estructuras de los compuestos obtenidos. Los números de los compuestos indicados entre paréntesis en los títulos corresponden a los de la tabla dada más adelante. En los nombres de los compuestos, el guión "-" forma parte de la palabra, y el guión "-" no sirve más que 10 para el corte al final de la línea; se debe suprimir en ausencia de corte, y no se debe reemplazar por un guión normal o por un espacio.

Ejemplo 1 (Compuesto N.º 2)

Hidrocloruro de 3-(1,4-diazabiciclo[3.2.1]oct-4-ilcarbonil)-1H-indazol 1:1.

En un reactor de 50 ml se introducen 0,165 g (1,02 mmoles) de ácido 1-H-indazol-3-carboxílico y 1 ml de cloruro de 15 tionilo, se calienta la mezcla a reflujo durante 1 h 30 min. y se concentra a presión reducida. Se añaden entonces 1,2 ml de piridina y 0,30 g (2,67 mmoles) de 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano y se calienta la mezcla a reflujo durante 1 h 30 min.

Se evapora el disolvente a presión reducida, se recoge el residuo en 1 ml de cloroformo y se purifica el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla 70/30/3 de acetato de etilo, metanol y 20 amoniaco.

Se obtienen 0,16 g de producto que se disuelven en 10 ml de acetona antes de añadir 0,47 ml de una disolución 5N de ácido clorhídrico en alcohol isopropílico. Se recogen los cristales obtenidos (0,17 g) por filtración y se secan a presión reducida.

Punto de fusión: 286-287ºC. 25

Ejemplo 2 (compuesto nº3)

Hidrobromuro de 6-bromo-3-(1,4-diazabiciclo[3.2.1]oct-4-ilcarbonil)1-H-indazol 1:1.

En un reactor de 10 ml se introducen sucesivamente 0,25 g (0,9 mmoles) de 3-yodo-6-cloro-1H-indazol, 0,09 g (0,13 mmoles) de bis (trifenilfosfino)dicloropaladio, 0,25 g (2,24 mmoles) de 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octano y 0,31 ml (2,24 mmoles) de trietilamina en disolución en 1 ml de dimetilformamida. Se purga a continuación... [Seguir leyendo]

1. Compuesto, en el estado de enantiómero puro o de mezcla de enantiómeros, que responde a la fórmula general (I)

en la que 5

X representa un átomo de nitrógeno o un grupo de fórmula general C-R2,

P, Q, R y W representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de nitrógeno o un grupo de fórmula general C-R3,

R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6),

R2 representa un grupo alquilo (C1-C6), 10

R3 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), nitro, amino, trifluorometilo, ciano, o de fórmula general -NR4R5, -NR4C (=O)R5, -NR4C (=O)NR5R6, -NR4C(=O)OR5, NR4S(=O)2NR5R6, -OR5, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5, -OC(=O)ONR4R5, -OC(=O)SR5, -C(=O)OR5, C(=O)R5, -C(=O)NR4R5, SR5, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2NR4R6, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios grupos elegidos entre los átomos de halógeno y los grupos alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6), nitro, amino, trifluorometilo, 15 ciano, o de fórmula general -NR4R5, -NR4C(=O)R5, -NR9C(=O)NR5R6, -NR4C(=O)OR5,

NR4S(=O)2NR5R6, -OR5, -OC(=O)R5, -OC(=O)OR5, -OC(=O)ONR4R5, -OC(=O)SR5, -C (=O) OR5, -C(=O)NR4R5, SR5, -S (=O)R5, -S (=O)2R5, -S (=O)2NR4R6,

o bien R3 representa un grupo elegido entre los ciclos imidazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazol, pirazina, triazol, quinoleína, isoquinoleína, tetrazol, 20

furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, pirrol, tetrahidroquinoleina, tetrahidroisoquinoleina, indol, bencimidazol, benzofurano, dihidrobenzofurano, quinolina, indazol, ftalazina, triazina, isoindol, oxadiazol, tiadiazol, furazano, benzofurazano, benzotiofeno, dihidrobenzotiofeno, benzotriazol, benzotiazol, benzoisotiazol, benzoxazol, benzoisoxazol, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, dihidroquinoleina, dihidroisoquinoleina, furopiridina, dihidrofuropiridina, pirrolopiridina, tienopiridina, dihidrotienopiridina, imidazopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, 25 isoxazolopiridina, isoxazolopiridina, tiazolopiridina, isotiazolopiridina, pirrolopirimidina, furopirimidina, dihidrofuropirimidina, tienopirimidina, dihidrotienopirimidina, imidazopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, isoxazolopirimidina, tiazolopirimidina, isotiazolopirimidina, furopirazina, dihidrofuropirazina, pirrolopirazina, tienopirazina, dihidrotienopirazina, imidazopirazina, pirazolopirazina, oxazolopirazina, isoxazolopirazina, tiazolopirazina, isotiazolopirazina, furopiridazina, dihidrofuropiridazina, pirrolopiridazina, tienopiridazina, 30 dihidrotienopiridazina, imidazopiridazina, pirazolopiridazina, oxazolopiridazina, isoxazolopiridazina, tiazolopiridazina o isotiazolopiridazina,

R4, R5 y R6 representan cada uno, independientemente el uno del otro, un átomo de halógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado o alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, o un grupo cicloalquilo (C3-C8), cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C3), cicloalquenilo (C4-C8) o fenilo, 35

pudiendo los grupos de fórmulas generales NR4R5 y NR5R6 formar con el átomo de nitrógeno que les soporta, un grupo elegido entre los grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolinilo, indolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, 3H-indolilo, quinuclidinilo y quinolizinilo,

en forma de base, de solvato o de sal de adición a un ácido.

2. Medicamento, caracterizado porque consiste en un compuesto según la reivindicación 1. 40

3. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto según la reivindicación 1, asociado a un excipiente.

4. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos debidos a las alteraciones cognitivas y de atención o de trastornos motores, o de trastornos neurológicos o psiquiátricos o destinado a la prevención de síntomas debidos a la abstinencia de las sustancias que inducen una dependencia o destinado al tratamiento de patologías cardiacas, vasculares, arteriales y venosas. 5