DERIVADOS DE 1,2,3,4-TETRAHIDROPIRROLO[1,2-a]-PIRAZINA-6-CARBOXAMIDAS Y DE 2,3,4,5-TETRAHIDROPIRROLO[1,2,-a][1,4]-DIAZEPINO-7-CARBOXAMIDAS, SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN EN TERAPÉUTICA.

Derivados de 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]-pirazina-6-carboxamidas y de 2,3,4,5-tetrahidropirrolo[1,2-a][1,4]diazepino-7-carboxamidas, su preparación y su aplicación en terapéutica La presente invención se refiere a derivados de 1,2,3,4-tetrahidropirrolo-[1,2-a]-pirazina-6-carboxamidas y de 2,3,4,5-tetrahidropirrolo[1,2-a][1,4]-diazepino-7-carboxamidas, a su preparación y a su aplicación en terapéutica. La presencia de múltiples placas seniles en el tejido cerebral es una de las principales alteraciones histo-patológicas observadas en la enfermedad de Alzheimer; estas placas se forman por depósito de agregados fibrilares de un péptido de 4 kDa (40-42 aminoácidos), denominado péptido amiloide ß (A ß).La producción y la acumulación progresiva de este péptido podrían tener un papel crucial en el inicio y la progresión de la patología de Alzheimer, según la hipótesis de una cascada amiloide (D. Selko et al. Nature 399A (1999) 23; S. Roggo et al. Top. Med. Chem 2 (2002) 359; A. Ghosh et al. Curr. Med. Chem. 9 (2002) 1135). El péptido Aß proviene de la proteína APP (por sus iniciales en inglés: Amyloid Precursor Protein), que puede escindirse al menos por tres actividades proteolíticas diferentes: 1) escisión en la región Aß por una actividad secretasa (impidiendo así la formación de Aß); 2) escisión en el extremo N-terminal de Aß por una actividad ßsecretasa: 3) escisión en el extremo C-terminal de Aß por una actividad -secretasa. La escisión consecutiva de la proteína APP en los sitios ß y da lugar a la formación del péptido Aß (M. Citron Nat. Rev. Neurosci. 5 (2004) 677­ 685; D. Beher et al. Expert Opin. Invest. Drugs 14 (2005) 1385-1409). Existe por lo tanto un interés real de encontrar compuestos inhibidores de la producción del péptido Aß (T. B. Durham et al. Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 9 (2006) 776-791). WO 2004/094430, WO 2006/103088 y WO 2005/058915 describen derivados de hidroxietilamina útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. EP 1 477 490 describe derivados de pirrolopirimidina útiles como intermedios de síntesis de compuestos propuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Ahora, se ha encontrado que los compuestos; derivados de 1,2,3,4 tetrahidropirrolo-[1,2-a]-pirazina-6-carboxamidas y de 2,3,4,5-tetrahidropirrolo[1,2-a][1,4]-diazepino-7-carboxamidas poseen una fuerte actividad inhibidora frente a la actividad ß-secretasa. La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I): en la que: R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C7), (CH2)n-alquenilo (C1­ C6), (CH2)n-alquinilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-Z-alquilo (C1-C6), en el que Z representa un heteroátomo elegido entre O, N y S(O)m, o bien R1 representa un grupo COOR, S(O)mR, un arilo o un aralquilo; estando los grupos alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C7), (CH2)n-alquenilo (C1-C6), (CH2)n-alquinilo (C1-C6), alquil (C1-C6)­ Z-alquilo (C1-C6), arilo o aralquilo sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), halo-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), NR7R8, nitro, ciano, OR, COOR, C(O)NR7R8 o S(O)mNR7R8, R2 representa uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C1-C6), alquinilo (C1-C6) o alquil (C1-C6)-Z-alquilo (C1-C6), en el que Z representa un heteroátomo elegido entre O, N y S(O)m, o bien R2 representa un grupo halo-alquilo (C1-C6), halo-alcoxi (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), nitro, ciano, amino, un grupo NR7R8, COOR, C(O)NR7R8, O-C(O)-alquilo (C1-C6), S(O)m-NR7R8 o un grupo arilo, pudiendo estar el grupo arilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), halo-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), halo-alcoxi (C1-C6), NR7R8, OR, nitro, ciano, COOR, C(O)NR7R8 o S(O)mNR7R8, R3 representa un grupo trifluorometilo, ES 2 367 338 T3 2 R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno, o bien R4 y R5 forman con el átomo de carbono al que están unidos un ciclo saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de 0 a 1 heteroátomo elegido entre O, N o S, R6 representa un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1­ C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C6), nitro, amino, un grupo NR7R8, COOR, un grupo arilo, un grupo NR7(SO2)R8 o C(O)NR7R8, R, R7 y R8 representan, independientemente uno del otro, uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C6), un grupo arilo o aril-alquileno (C1-C6), o bien R7 y R8 pueden formar con el átomo al que están unidos un ciclo saturado, parcialmente insaturado o insaturado, que contiene de 5 a 7 átomos de carbono y que contiene opcionalmente además un heteroátomo elegido entre O, N o S(O)m, W representa un grupo metileno o C(O), m representa un número entero que puede tomar los valores 0, 1 ó 2, n representa un número entero que puede tomar los valores 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, p representa un número entero que puede tomar los valores 2 ó 3, el carbono al que está unido el grupo bencilo sustituido con R2 tiene la configuración absoluta S, el carbono al que está unido el grupo hidroxilo tiene la configuración absoluta R, en estado de base o de sal de adición a un ácido. Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención. Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención. En el marco de la presente invención, se entiende por: ES 2 367 338 T3 Ct-Cz, en el que t y z pueden tomar los valores de 1 a 10, una cadena o un ciclo carbonado que puede tener de t a z átomos de carbono, por ejemplo C1-C3 puede caracterizar una cadena carbonada que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; un átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. Como ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, etc; un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico. Como ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc; un grupo alquileno: un grupo alifático divalente saturado, lineal o ramificado. Como ejemplo, un grupo alquileno-C1-3 representa una cadena carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, lineal o ramificada, tal como un metilenilo (-CH2-), un etilenilo (-CH2CH2-), un 1-metiletilenilo (-CH(CH3)CH2-), un propilenilo (­ CH2CH2CH2-); un grupo haloalquilo: un grupo alquilo en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de halógeno; Como ejemplos se pueden citar los grupos CF3, CH2CF3, CHF2 o CCl3; un grupo haloalcoxi: un grupo alcoxi en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de halógeno. Como ejemplos, se pueden citar los grupos OCF3, OCHF2 o OCCl3; un grupo alquenilo: un grupo alifático mono o poliinsaturado, lineal o ramificado, que comprende por ejemplo una o dos insaturaciones etilénicas; un grupo alquinilo: un grupo alifático mono o poliinsaturado, lineal o ramificado, que comprende por ejemplo una o dos insaturaciones acetilénicas; 3 un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente; un grupo arilo: un grupo aromático cíclico que comprende entre 6 y 14 átomos de carbono. Como ejemplo de grupo arilo, se puede citar fenilo o naftilo; pudiendo estar presentes los átomos de azufre y de nitrógeno en estado oxidado (N-óxido, sulfóxido, 5 sulfona). Cuando p representa 2, los compuestos responden a la fórmula siguiente: Cuando p representa 3, los compuestos responden a la fórmula siguiente: 10 En los diferentes grupos tales como se han definido anteriormente, los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R, R7, R8, W y p, cuando no se definen, tienen las mismas definiciones que las mencionadas anteriormente. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que: W representa un grupo metileno. 15 Entre los compuestos... [Seguir leyendo]

R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C7), (CH2)n-alquenilo (C1­ C6), (CH2)n-alquinilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-Z-alquilo (C1-C6), en el que Z representa un heteroátomo elegido entre O, N y S(O)m, o bien R1 representa un grupo COOR, S(O)mR, un arilo o un aralquilo; estando los grupos alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C7), (CH2)n-alquenilo (C1-C6), (CH2)n-alquinilo (C1-C6), alquil (C1-C6)­ Z-alquilo (C1-C6), arilo o aralquilo sustituidos opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), halo-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), NR7R8, nitro, ciano, OR, COOR, C(O)NR7R8 o S(O)mNR7R8, R2 representa uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C1-C8), alquinilo (C1-C6) o alquil (C1-C6)-Z-alquilo (C1-C6), en el que Z representa un heteroátomo elegido entre O, N y S(O)m, o bien R2 representa un grupo halo-alquilo (C1-C6), halo-alcoxi (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), nitro, ciano, amino, un grupo NR7R8, COOR, C(O)NR7R8, O-C(O)-alquilo (C1-C6), S(O)m-NR7R8 o un grupo arilo, pudiendo estar el grupo arilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), halo-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), halo-alcoxi (C1-C6), NR7R8, OR, nitro, ciano, COOR, C(O)NR7R8 o S(O)mNR7R8, R3 representa un grupo trifluorometilo, R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno, o bien R4 y R5 forman con el átomo de carbono al que están unidos un ciclo saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono y que contiene opcionalmente de 0 a 1 heteroátomo elegido entre O, N o S, R6 representa un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1­ C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C6), nitro, amino, un grupo NR7R8, COOR, un grupo arilo, un grupo NR7(SO2)R8 o C(O)NR7R8, R, R7 y R8 representan, independientemente uno del otro, uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C6), un grupo arilo o aril-alquileno (C1-C6), o bien R7 y R8 pueden formar con el átomo al que están unidos un ciclo saturado, parcialmente insaturado o insaturado, que contiene de 5 a 7 átomos de carbono y que contiene opcionalmente además un heteroátomo elegido entre O, N o S(O)m, W representa un grupo metileno o C(O), ES 2 367 338 T3 m representa un número entero que puede tomar los valores 0, 1 ó 2, n representa un número entero que puede tomar los valores 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, p representa un número entero que puede tomar los valores 2 ó 3, el carbono al que está unido el grupo bencilo sustituido con R2 tiene la configuración absoluta S, el carbono al que está unido el grupo hidroxilo tiene la configuración absoluta R, en estado de base o de sal de adición a un ácido. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque W representa un grupo metileno, en estado de base o de sal de adición a un ácido. 3. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque W representa un grupo C(O), en estado de base o de sal de adición a un ácido. 29 4. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque p representa 2, en estado de base o de sal de adición a un ácido. 5. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque p representa 3, en estado de base o de sal de adición a un ácido. 6. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R6 representa un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo COOR o un grupo C(O)NR7R8, en estado de base o de sal de adición a un ácido. 7. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R6 representa un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo COOH, COOMe o un grupo C(O)N(Et)2, en estado de base o de sal de adición a un ácido, 8. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque W representa un grupo metileno o C(O), p representa 2 ó 3, R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C10), COOR o S(O)mR, estando el grupo alquilo (C1-C10) sustituido opcionalmente con uno o varios grupos alquilo (C1-C6), R2 representa uno o varios grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o forman con el átomo de carbono al que están unidos un grupo ciclopropilo, R6 representa un grupo elegido entre un átomo de hidrógeno, un grupo COOR o un grupo C(O)NR7R8, R, R7 y R8 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o uno o varios grupos alquilo (C1­ C6), en estado de base o de sal de adición a un ácido. 9. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se elige entre: 6-{[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-({1-[3-(trifluorometil)fenil]ciclopropil}amino)propil]carbamoil}-3,4dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butilo y de 8-metilo Ácido 6-{[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-({1-[3-(trifluorometil)fenil]ciclopropil} amino)propil]carbamoil}-2-(tercbutoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a] pirazina-8-carboxílico Hidrocloruro (2:1) de ácido 6-{[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-({1-[3-(trifluorometil) fenil]ciclopropil}amino)propil]carbamoil}-1,2,3,4-tetrahidropirrolo [1,2-a]pirazina-8-carboxílico 6-{[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-({1-[3-(trifluorometil)fenil]ciclopropil}amino)propil]carbamoil}-8­ (dietilcarbamoil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo 6-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[1-(3-trifluorometilfenil)-ciclopropilamino]-propil}-N-8,N-8-dietil-1,2,3,4tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-6,8-dicarboxamida y su hidrocloruro (2:1) 6-{(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-[1-(3-trifluorometilfenil)-ciclopropilamino]-propil}-N-8,N-8-dietil-2­ (metilsulfonil)-1',2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-6,8-dicarboxamida N-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobencil)-2-hidroxi-3-({1-[3-(trfluorometil)fenil]ciclopropil} amino)propil]-1-oxo-2-(1propilbutil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida y su hidrocloruro (1: 1) N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-({1-[3-(trifluorometil)fenil]ciclopropil}amino) propil]-1-oxo-2-(1-propilbutil)­ 1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida y su hidrocloruro (1:1) N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}propil]-1-oxo-2-(1-propilbutil)-1,2,3,4tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida y su hidrocloruro (1:1) N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}propil]-2-(1-etilpropil)-1-oxo-1,2,3,4tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-6-carboxamida y su hidrocloruro (1:1). N-[(1S,2R)-1-bencil-2-hidroxi-3-{[3-(trifluorometil)bencil]amino}propil]-1-oxo-2-(1-propilbutil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-pirrolo[1,2-a][1,4]diazepino-7-carboxamida y su hidrocloruro (1:1). 10. Compuesto de fórmula (IIIa) ES 2 367 338 T3 en la que R1 y R6 son tales como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1. 11. Compuesto de fórmula (IIIb) en la que R1 y R6 son tales como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1. 12. Compuesto según la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IIIb) es el ácido 2-(tercbutoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-6-carboxílico. 13. Compuesto de fórmula (IIIc) ES 2 367 338 T3 en la que R1 y R6 son tales como se han definido en la fórmula general (I) según la reivindicación 1. 14. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal de adición de este compuesto, a un ácido farmacéuticamente aceptable. 15. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 16. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Creutzfeld-Jacob, el síndrome de Down, la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia senil, la demencia fronto-temporal, la amiloidosis cerebral y sistémica, los trastornos cognitivos ligeros, la angiopatía cerebral amiloide, los trastornos primarios y secundarios de la memoria, la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple, las neuropatías periféricas, las neuropatías diabéticas, la migraña, los trastornos del humor, la depresión, la ansiedad, los trastornos vasculares tales como la ateroesclerosis, la isquemia cerebro-vascular, los tumores y los trastornos de la proliferación celular. 17. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Down, la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia senil, la demencia fronto-temporal, la amiloidosis cerebral y sistémica, los trastornos cognitivos ligeros, la angiopatía cerebral amiloide, los trastornos primarios y secundarios de la memoria y la isquemia cerebro-vascular. 18. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en estado de base, para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Creutzfeld-Jacob, el síndrome de Down, la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia senil, la demencia fronto-temporal, la amiloidosis cerebral y sistémica, los trastornos cognitivos ligeros, la angiopatía cerebral amiloide, los trastornos primarios y secundarios de la memoria, la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple, las neuropatías periféricas, las neuropatías diabéticas, la migraña, los trastornos del humor, la depresión, la ansiedad, los trastornos vasculares tales como la ateroesclerosis, la isquemia cerebro-vascular, los tumores y los trastornos de la proliferación celular. 31 ES 2 367 338 T3 19. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en estado de base, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Down, la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia senil, la demencia fronto-temporal, la amiloidosis cerebral y sistémica, los trastornos cognitivos ligeros, la angiopatía cerebral amiloide, los trastornos primarios y secundarios de la memoria y la isquemia cerebro-vascular. 32