Compuestos de la fórmula general **Fórmula** en la que R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno,

alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxialquilo C1-C8, halogenoalquilo C1-C8, cicloalquilalquilo C1-C8, alcanoílo C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, cianoalquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, fenilsulfonilo, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, ciano, halogenoalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halogenoalcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8; fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, ciano, halogenoalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halogenoalcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8; fenilalquilo C1-C8, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, ciano, halogenoalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halogenoalcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8; y heteroarilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halógeno, halogenoalquilo C1-C8, halogenoalcoxi C1-C8 y ciano; R2 es hidrógeno o halógeno; G es un resto elegido entre **Fórmula** en los que m es el número 0, 1 ó 2; R3 se elige entre alquilo C1-C8, halogenoalquilo C1-C8, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, cicloalquilalquilo C1-C8 y fenilalquilo C1-C8; n es el número 0, 1 ó 2; R4 es alquilo C1-C8; p es el número 0, 1 ó 2; q es el número 0, 1 ó 2; 10 10' A se elige entre CR R , O y S; 5 5' 6 6' 7 7' 10 10' R , R , R , R , R , R , R y R con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o R6 y R10 forman, juntos, un doble enlace; R8 es alquilo C1-C8; R9 es alquilo C3-C6; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1,1-dioxo-tiomorfolinil-indolil-metanona, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para tratar la obesidad y otros trastornos.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general

**(Ver fórmula)**

O

**(Ver fórmula)**

G

I

R

1

R

O

O en la que R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, alcanoílo inferior, alcoxicarbonilo inferior, cianoalquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, ciano, halogenoalquilo inferior, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior; fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, ciano, halogenoalquilo inferior, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior; fenilalquilo inferior, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, halógeno, ciano, halogenoalquilo inferior, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquilo inferior; y heteroarilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, halogenoalquilo inferior, halogenoalcoxi inferior y ciano; R2 es hidrógeno o halógeno; G es un resto elegido entre

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R

RR

N

6'

n

R

6

R

N

m

4

R

**(Ver fórmula)**

G1 G2 G3

**(Ver fórmula)**

R N

**(Ver fórmula)**

y

9

R

G4

en los que m es el número 0, 1 ó 2; R3 se elige entre alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, cicloalquilalquilo

inferior y fenilalquilo inferior; n es el número 0, 1 ó 2; R4 es alquilo inferior; p es el número 0, 1 ó 2; q es el número 0, 1 ó 2;

1010'

A seeligeentreCRR,OyS;

55'66'77'10 10'

R, R, R, R, R, R, Ry Rcon independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo

inferior, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o R6 y R10 forman, juntos, un doble enlace; R8 es alquilo inferior; R9 es alquilo C3-C6; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de la fórmula I son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor de la histamina 3 (receptor de H3).

La histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) es uno de los neurotransmisores aminérgicos que está ampliamente repartido a través del cuerpo, p.ej. a través del tracto gastrointestinal (Burks, en Johnson L.R. (coord.), Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, 1994, pp. 211 – 242). La histamina regula una gran variedad de acontecimientos patofisiológicos digestivos, por ejemplo la secreción del ácido gástrico, la motilidad intestinal (Leurs y col., Br. J. Pharmacol. 1991, 102, pp. 179-185), las respuestas vasomotoras, las respuestas inflamatorias intestinales y las reacciones alérgicas (Raithel y col., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). En el cerebro de los mamíferos se sintetiza la histamina en los cuerpos celulares histaminérgicos que se hallan centralizados en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo basal posterior. Desde allí se proyectan a varias regiones cerebrales (Panula y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki y col., J. Comp. Neurol. 1988, 273, 283 – 300).

Según los conocimientos actuales, la histamina interviene en todas las acciones mencionadas, tanto en el SNC como en la periferia mediante cuatro receptores distintos de la histamina, los receptores de histamina H1, H2, H3 y H4.

Los receptores H3 están localizados predominantemente en el sistema nervioso central (SNC). En su condición de autorreceptores, los receptores H3 inhiben constitutivamente la síntesis y secreción de la histamina en las neuronas histaminérgicas (Arrang y col., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang y col., Neuroscience 1987, 23, 149-157). En su condición de heterorreceptores los receptores H3 modulan además la liberación de otros neurotransmisores, tales como la acetilcolina, la dopamina, la serotonina y la norepinefrina, entre otros, tanto en el sistema nervioso central como en los órganos periféricos, como son los pulmones, el sistema cardiovascular y el tracto gastrointestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina y col., en The Histamine H3 Receptor (Leurs,

R.L. y Timmermann, H., coord., 1998, pp. 27-40, Elsevier, Amsterdam, Holanda). Los receptores de H3 son constitutivamente activos, esto significa que incluso sin histamina exógena, el receptor está activado tónicamente. En el caso de un receptor inhibidor, por ejemplo el receptor H3, esta actividad inherente provoca la inhibición tónica de la liberación del neurotransmisor. Por ello puede ser importante que el antagonista del receptor H3R tenga actividad de agonista inverso tanto para bloquear los efectos de la histamina exógena como para desplazar al receptor de su forma constitutivamente activa (inhibidora) a un estado neutro.

La amplia distribución de los receptores de H3 en el SNC de los mamíferos indica el rol fisiológico de este receptor. Por consiguiente se ha propuesto el potencial terapéutico como objetivo de desarrollo de nuevos fármacos para varias indicaciones.

La administración de ligandos H3R -ya sea como antagonistas, agonistas inversos, agonistas o agonistas parciales -puede influir en los niveles de histamina o en la secreción de los neurotransmisores del cerebro y de la periferia y de este modo pueden ser útil para el tratamiento de diversos trastornos. Dichos trastornos incluyen la obesidad, (Masaki y col., Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock y col., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), los trastornos cardiovasculares, por ejemplo el infarto de miocardio agudo, la demencia y los trastornos cognitivos, tales como el trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) y la enfermedad de Alzheimer, los trastornos neurológicos, tales como la esquizofrenia, la depresión, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson y ataques o convulsiones, trastornos de sueño, narcolepsia, dolor, trastornos gastrointestinal, la disfunción vestibular, por ejemplo la enfermedad de Meniere, el abuso de fármacos y las náuseas (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 411).

Moduladores de H3 se describen en la EP-A-0 978 512 y en el documento intermedio WO2005/123716.

Es, pues, objeto de la presente invención desarrollar antagonistas o agonistas inversos de receptores H3 selectivos y de acción directa. Tales antagonistas/agonistas inversos son útiles como sustancias terapéuticamente activas, en especial para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de H3.

En la presente descripción, el término “alquilo”, solo o en combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono.

El término “alquilo inferior” o “alquilo C1-C8”, solo o en combinación, significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos de restos alquilo C1-C8 de cadena... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula general

**(Ver fórmula)**

O

**(Ver fórmula)**

G

I

R

1

R

O

O en la que R1 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxialquilo C1-C8, halogenoalquilo C1-C8, cicloalquilalquilo C1-C8, alcanoílo C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, cianoalquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8, fenilsulfonilo, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, ciano, halogenoalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halogenoalcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8; fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, ciano, halogenoalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halogenoalcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8; fenilalquilo C1-C8, cuyo anillo fenilo puede estar sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, ciano, halogenoalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halogenoalcoxi C1-C8 e hidroxialquilo C1-C8; y heteroarilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halógeno, halogenoalquilo C1-C8, halogenoalcoxi C1-C8 y ciano; R2 es hidrógeno o halógeno; G es un resto elegido entre

3

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R R5'

R N

6'

n

R

6

R

N

m

7

4A

R

R

7'

R

**(Ver fórmula)**

G1 G2 G3

R

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

y

9

R

G4

en los que m es el número 0, 1 ó 2; R3 se elige entre alquilo C1-C8, halogenoalquilo C1-C8, cicloalquilo, halogenocicloalquilo, cicloalquilalquilo C1-C8

y fenilalquilo C1-C8; n es el número 0, 1 ó 2; R4 es alquilo C1-C8; p es el número 0, 1 ó 2; q es el número 0, 1 ó 2;

1010'

A seeligeentreCRR,OyS;

55'66'77'10 10'

R, R, R, R, R, R, Ry Rcon independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo

C1-C8, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o R6 y R10 forman, juntos, un doble enlace; R8 es alquilo C1-C8; R9 es alquilo C3-C6; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 se elige entre el grupo formado por: hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxialquilo C1-C8, alcoxialquilo C1-C8, halogenoalquilo C1-C8, cicloalquilalquilo C1-C8, cianoalquilo C1-C8, alquilsulfonilo C1-C8 y fenilo sin sustituir o sustituido por uno o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, halógeno, ciano, halogenoalquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halogenoalcoxi C1C8 e hidroxialquilo C1-C8.

3. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R1 se elige entre el grupo formado por 10 hidrógeno, alquilo C1-C8 y halogenoalquilo C1-C8.

4. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que R1 es hidrógeno.

5. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que R1 es halogenoalqui15 lo C1-C8.

6. Compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R1 es cianoalquilo C1-C8.

7. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 es heteroarilo sin sustituir o sustituido por uno

20 o dos grupos elegidos con independencia entre sí entre alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, halógeno, halogenoalquilo C1-C8, halogenoalcoxi C1-C8 y ciano.

8. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que R2 es hidrógeno.

9. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que R2 es halógeno.

10. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en la que G significa

**(Ver fórmula)**

G1

, en la que m es el número 0, 1 ó 2 y R3 se elige entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo C1-C8 y fenilalquilo 30 C1-C8.

11. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en la que m es 0 ó 1 y R3 es alquilo C1-C8.

12. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 11, en la que R3 es isopropilo.

13. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en la que G significa

**(Ver fórmula)**

N

4

R

G2

,

en la que n es el número 0, 1 ó 2 y R4 es alquilo C1-C8.

14. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en la que G significa

40

**(Ver fórmula)**

RR

6'

R

6

R

7

A

R

7'

R

G3

1010'

enlaquepeselnúmero0,1ó2,qeselnúmero0,1ó2;AseeligeentreCRR,OyS;y

55'66'77'10 10'

R, R, R, R, R, R, Ry Rcon independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C8, hidroxi, halógeno y dialquilamino, o R6 y R10 forman, juntos, un doble enlace.

15. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en la que G significa

**(Ver fórmula)**

R N

**(Ver fórmula)**

9

R

G4

, en la que q es el número 0, 1 ó 2, R8 es alquilo C1-C8 y R9 es alquilo C1-C8.

16. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por: (1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-indol-2-il]-metanona, (1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona, (1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-[1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona, (1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-[5-(1-isopropil-pirrolidin-3S-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

17. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, elegidos entre el grupo formado por: 5-[2-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolina-4-carbonil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-indol-1-il]-piridina-2-carbonitrilo, [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-metanona, [6-bromo-1-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-metanona, [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1H-indol-2-il]-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-metanona, [6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-metanona, (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(3-trifluormetil-fenil)-1H-indol-2-il]-metanona, [1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-metanona, 2-[2-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolina-4-carbonil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-indol-1-il]-propionitrilo, (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-pirimidin-5-il-1H-indol-2-il]-metanona, [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2-metoxi-etil)-1H-indol-2-il]-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-metanona, [6-bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(3-metoxi-propil)-1H-indol-2-il]-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-metanona, [6-bromo-1-(2-hidroxi-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-metanona, [6-bromo-1-(3-hidroxi-propil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-metanona, (S)-2-[2-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolina-4-carbonil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-indol-1-il]-propionitrilo, (R)-2-[2-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolina-4-carbonil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-indol-1-il]-propionitrilo, [5-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-1-isopropil-1H-indol-2-il]-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)-metanona, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

18. Un procedimiento para la obtención de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17, dicho proceso consiste en: b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

**(Ver fórmula)**

O

G

**(Ver fórmula)**

2 N

**(Ver fórmula)**

OH R

1

R

o una sal del mismo,

en la que R1 y R2 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con la amina de la fórmula III

III

para obtener un compuesto de la fórmula I

G

**(Ver fórmula)**

imagen8I R O

en la que R1, R2 y G tienen los significados definidos en la reivindicación 1,

y, si se desea,

convertir el compuesto resultante en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. 10

19. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 así como un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

20. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para el uso como sustancias 15 terapéuticamente activas.

21. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para el uso como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de los receptores de H3.

22. El uso de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la modulación de receptores de H3.

23. El uso según la reivindicación 22 para el tratamiento y/o prevención de la obesidad.