DERIVADO DE OLIGOSACÁRIDO.

Un compuesto representado por la fórmula general (I): en la que A representa la fórmula general (A1c),

(A2) o (A3): R 1 y R 2 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroximetilo, un grupo alcoximetilo C1-C6 o un grupo haloalquilo C1-C6. R 3 , R 5 y R 6 son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo amino, pudiendo estar el grupo amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o grupos hidroxialquilo C1-C6, un grupo hidroxilo, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R 4 representa un grupo hidroxilo R 7 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno, y n representa el número entero 1 ó 2; una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable

(CAMPO TÉCNICO)

La presente invención se refiere a un derivado de oligosacárido novedoso, a sus sales farmacológicamente aceptables y a sus ésteres farmacológicamente aceptables. La presente invención también se refiere a un derivado de oligosacárido que tiene una serie de actividades que incluye la actividad inhibitoria de la α-amilasa, la actividad reductora de glucosa en sangre y la actividad reductora de lípidos, a sus sales farmacológicamente aceptables y a sus ésteres farmacológicamente aceptables. Además, la presente invención se refiere a un fármaco terapéutico y/o fármaco preventivo para una enfermedad tal como hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, intolerancia a la glucosa (IGT), diabetes sacarina, obesidad, hiperlipemia, hígado graso, hepatomegalia, complicaciones diabéticas, neuropatía, arterioesclerosis, cataratas o nefropatía diabética (y, preferentemente, a un fármaco terapéutico y/o fármaco preventivo para hiperglucemia o diabetes sacarina) que contiene como ingrediente activo un derivado de oligosacárido, a sus sales farmacológicamente aceptables o a sus ésteres farmacológicamente aceptables. Además, la presente invención se refiere a un fármaco preventivo o fármaco terapéutico para las enfermedades mencionadas anteriormente que contiene como ingrediente activo el compuesto mencionado anteriormente, a una composición para prevenir o tratar las enfermedades mencionadas anteriormente que contiene como ingrediente activo el compuesto mencionado anteriormente o al uso del compuesto mencionado anteriormente para producir un producto farmacéutico para prevenir o tratar las enfermedades mencionadas anteriormente.

(TÉCNICA ANTERIOR)

En el pasado, como fármacos terapéuticos eficaces para la hiperglucemia se han usado, de hecho, inhibidores de enzimas digestivas tales como Basen (Takeda Pharmaceutical), que contiene voglibosa, y Glucobay (Bayer), que contiene acarbosa. No obstante, debido a que ambos compuestos inhiben la α-glucosidasa, tienen la desventaja de provocar efectos secundarios adversos tales como distensión abdominal, flatulencia, aumento de gases abdominales, heces blandas, diarrea y dolor abdominal. Además, se ha informado que causan trastornos en la función hepática. Por otra parte, se sabe que pueden obtenerse efectos causantes de la inhibición de la absorción de nutrientes inhibiendo no sólo la α-glucosidasa, sino también la α-amilasa y se conocen compuestos que reducen los niveles de glucosa en sangre sin provocar los efectos secundarios adversos exclusivos de los inhibidores de la α-glucosidasa mencionados anteriormente. No obstante, la actividad inhibitoria de la α-amilasa de estos compuestos es débil y no existen compuestos conocidos que tengan una actividad adecuada inhibitoria de la αamilasa. Se han dado a conocer compuestos que tienen una estructura parcial (derivados de azúcar) que es igual que la de los derivados de oligosacáridos de la presente invención que muestran actividad inhibitoria de la α-amilasa (véase, por ejemplo, la publicación internacional WO 00/50434 y la publicación internacional WO 01/94367). No obstante, estos compuestos difieren del compuesto de la presente invención en que no precisan tener un esqueleto de deoxinojirimicina o un esqueleto de hexahidro-3,5,6-trihidroxi-1H-azepina.

(DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN)

Se precisa que los inhibidores de α-amilasa sean resistentes a la degradación en el tracto digestivo (y en particular en el intestino delgado) y muestren una actividad estable. No obstante, debido a que no puede decirse que los inhibidores de α-amilasa divulgados previamente muestren una estabilidad adecuada en el intestino delgado, existe la posibilidad de que no puedan mostrar efectos farmacológicos adecuados de forma estable. Además, esta inestabilidad en el tracto digestivo (y, en particular, en el intestino delgado) se traduce en el riesgo de tener alguna forma de efecto sobre la función hepática provocada por la absorción de sus productos de degradación. Por consiguiente, los inventores de la presente invención llevaron a cabo una investigación extensa con el fin de desarrollar un fármaco terapéutico y/o fármaco preventivo para enfermedades tales como hiperglucemia y diabetes sacarina que tuviera una actividad inhibitoria de la α-amilasa sobresaliente y un estabilidad alta, y encontraron que un derivado de oligosacárido novedoso tiene una actividad inhibitoria de la α-amilasa sobresaliente, actividad reductora de glucosa en sangre y actividad reductora de lípidos, mejora enfermedades tales como hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, hiperglucemia, intolerancia a la glucosa (IGT), diabetes sacarina, obesidad, hiperlipemia, hígado graso, hepatomegalia, complicaciones diabéticas, neuropatía, arterioesclerosis, cataratas y nefropatía diabética, y tiene una estabilidad alta, consumando, por consiguiente, la presente invención. Es decir, la presente invención proporciona un derivado de oligosacárido, sus sales farmacológicamente aceptables y sus ésteres farmacológicamente aceptables, que son útiles como fármacos terapéuticos o fármacos preventivos para enfermedades tales como

hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, intolerancia a la glucosa (IGT), diabetes sacarina, obesidad, hiperlipemia, hígado graso, hepatomegalia, complicaciones diabéticas (tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía), neuropatía, arterioesclerosis, cataratas y nefropatía diabética. La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula general (I) siguiente:

**(Ver fórmula)**

(en la que A representa la fórmula general (A1c), (A2) o (A3) siguiente:

**(Ver fórmula)**

10 R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroximetilo, un grupo alcoximetilo C1-C6 o un grupo haloalquilo C1-C6, R3, R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo amino (grupo amino que puede estar sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o grupos hidroxialquilo C1-C6), un grupo hidroxilo, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R4 representa un grupo hidroxilo, R7 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno y n representa el número entero 1 ó 2), sus sales farmacológicamente aceptables o sus ésteres farmacológicamente aceptables. En la presente invención, un "grupo alquilo C1-C3" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 3 átomos de carbono, ejemplos del cual incluyen grupos metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. En R1, R2, R3, R4, R5 y R6 el grupo alquilo C1-C3 es preferentemente un grupo metilo.

En la presente invención, un "grupo alquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, ejemplos del cual incluyen los grupos indicados como ejemplos del "grupo alquilo C1-C3" mencionado anteriormente, así como grupos n-butilo, isobutilo, s-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo. En los sustituyentes de R1, R2, R3, R5, R6, R7 y en los grupos amino de R3, R5 y R6, el grupo alquilo C1-C6 es preferentemente un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono y del modo más preferente un grupo metilo. En la presente invención, un “átomo de halógeno” se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y es preferentemente un átomo de flúor en R3, R5, R6, R8, R9 y R11 . En la presente invención, un "grupo haloalquilo C1-C3" o un "grupo haloalquilo C1-C6" se refieren, respectivamente, a grupos en los que el "grupo alquilo C1-C3" o el "grupo alquilo C1C6" mencionado anteriormente está sustituido con el/los “átomo(s) de halógeno” mencionado(s) anteriormente. Ejemplos del "grupo haloalquilo C1-C3" incluyen grupos trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2tricloroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-yodoetilo, 3-cloropropilo y 2,2-dibromoetilo y es preferentemente un grupo fluorometilo en R1, R2, R3, R5, R6, R7 y R10. Ejemplos del "grupo haloalquilo C1-C6"...

1. Un compuesto representado por la fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

en la que A representa la fórmula general (A1c), (A2) o (A3):

**(Ver fórmula)**

10 R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroximetilo, un grupo alcoximetilo C1-C6 o un grupo haloalquilo C1-C6. R3, R5 y R6 son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo amino, pudiendo estar el grupo amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C6 o grupos hidroxialquilo C1-C6, un grupo hidroxilo, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, R4 representa un grupo hidroxilo R7 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno, y n representa el número entero 1 ó 2; una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son iguales o diferentes

y cada uno representa un grupo alquilo C1-C3, un grupo hidroximetilo, un grupo alcoximetilo C125 C3 o un grupo haloalquilo C1-C3; un sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R3, R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo C1-C3, un grupo hidroxialquilo C1-C3, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo amino, pudiendo estar el grupo amino opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxialquilo C1-C6, un grupo hidroxilo, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, una sal del mismo farmacológicamente aceptable

o un éster del mismo farmacológicamente aceptable.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R7 representa un átomo de hidrógeno; o una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A representa la fórmula general 15 (A1c):

**(Ver fórmula)**

en la que R7 representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno, R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxialquilo C1-C6 o un grupo haloalquilo C1-C6, R3 representa un grupo hidroxilo, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y R4 representa un grupo hidroxilo;

25 o una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R1 es un grupo alquilo C1-C3, un

grupo hidroximetilo, un grupo alcoximetilo C1-C3 o un grupo haloalquilo C1-C3; una sal del 30 mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en el que R1 es un grupo metilo o un grupo hidroximetilo; una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que R2 es un grupo hidroximetilo o un grupo haloalquilo C1-C3; una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R2 es un grupo hidroximetilo; una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en el que R7 es un átomo de hidrógeno; una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en el que R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxialquilo C1-C3 o un grupo haloalquilo C1-C3; una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R5 es un grupo hidroxialquilo C1-C3; una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, en el que R3 representa un grupo hidroxilo o un átomo de hidrógeno; una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula general (Ib):

en la que R1 y R2 son iguales o diferentes, y cada uno representa un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoximetilo C1-C6 o un grupo haloalquilo C1-C6, R11 representa un grupo hidroxilo, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y n representa el número entero 1 ó 2; una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R11 es un grupo hidroxilo; una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15, en el que R1 es un grupo alquilo C1-C3, R2 es un grupo hidroximetilo y n es 1; una sal del mismo farmacológicamente aceptable

**(Ver fórmula)**

o un éster del mismo farmacológicamente aceptable.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, siendo dicho compuesto 4-O-(6-deoxi-αD-glucopiranosil)-α-D-glucopiranósido de (2R,3R,9R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-3-ilo, 4O-(6-deoxi-β-D-glucopiranosil)-α-D-glucopiranósido de (2R,3R,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-3-ilo, 4-O-β-D-glucopiranosil-α-D-glucopiranósido de (2R,3R,4R)-4-hidroxi-2hidroximetil-pirrolidin-3-ilo, 4-O-(6-fluoro-6-deoxi-β-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido de (2R,3R,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-3-ilo, 4-O-(6-deoxi-α-D-glucopiranosil)-α-Dglucopiranósido de (1R,2S,3R,4R,5R)-1-amino-2,3-dihidroxi-5-hidroximetil-ciclopent-4-ilo, 4-O(6-metoxi-6-deoxi-β-D-glucopiranosil)-D-glucopiranósido de (2R,3R,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-3-ilo o 4-O-(6-deoxi-α-D-glucopiranosil)-α-D-glucopiranósido de (2R,3R,4R)-4-hidroxi2-hidroximetil-3,4-dihidro-2H-pirrol-3-ilo, una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un

éster del mismo farmacológicamente aceptable.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, siendo dicho compuesto 4-O-(6-deoxi-βD-glucopiranosil)-α-D-glucopiranósido de (2R,3R,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-3-ilo.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.

20. Un compuesto, una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para usar como inhibidor de la α-amilasa.

21. Un compuesto, una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para usar como agente hipoglucémico.

22. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar la hiperglucemia, la hiperglucemia posprandial o la diabetes sacarina, que comprende un compuesto, una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17.

23. Uso de un compuesto, una sal del mismo farmacológicamente aceptable o un éster del mismo farmacológicamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la diabetes sacarina.