Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1): o su sal o hidrato del mismo,

en la que R 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido, un tripéptido, estando sustituido opcionalmente el grupo alquilo con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; R 2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbonos, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, estando sustituido opcionalmente el grupo alquilo con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; R 3 representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; R 4 representa un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo sustituido con halógeno que contiene de 3 a 6 átomos de carbono; R 5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloíloximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidilo, un grupo 5alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo, un grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que contiene de 2 a 7 átomos de carbono, o un grupo fenilalquilo que comprende un grupo alquileno que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo; X 1 y R 2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un derivado de fluoroalquilpirrolidina que presenta una excelente actividad antibacteriana para bacterias Gram positivas y Gram negativas, así como a un fármaco que lo contiene como componente efectivo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Desde el descubrimiento de la norfloxacina, se han mejorado considerablemente los fármacos antibacterianos sintéticos quinolona en lo que se refiere a la actividad antibacteriana y la farmacocinética, y se ha realizado un enorme progreso en su uso en quimioterapia para infecciones, incluyendo infecciones sistémicas, y muchos compuestos se están utilizando clínicamente.

No obstante, se han venido observando cada vez más bacterias con una baja sensibilidad a los fármacos antibacterianos sintéticos de quinolona en los campos clínicos. Por ejemplo, están aumentado las bacterias resistentes a otros fármacos distintos a los fármacos antibacterianos sintéticos de quinolona y que tienen una baja sensibilidad a los fármacos antibacterianos sintéticos de quinolona, tal como se puede observar en el caso de las bacterias Gram positivas, como por ejemplo cocos Gram positivos como Staphylococcus aureus (MRSA) y pneumococcus (PRSP) insensible a antibióticos de ß-lactama y enterococcus (VRE) insensibles a fármacos antibacterianos de aminoglucosido.

Por consiguiente, existe una fuerte demanda de un fármaco que sea mucho más efectivo contra cocos Gram positivos, especialmente desde el punto de vista clínico.

Asimismo, existe la demanda del desarrollo de fármacos antibacterianos sintéticos de quinolona con una mejor seguridad, ya que se sabe que el uso de dichos fármacos en combinación con fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) induce a efectos secundarios como convulsión, acción central (neuropatía central moderada como temblores, cefaleas e insomnio, así como graves efectos secundarios como convulsiones), fototoxicidad (fotosensibilidad), hepatoxicidad, cardiotoxicidad (anormalidad observada por un electrocardiograma anormal que puede inducir a una arritmia fatal), y nivel de glucosa en sangre anormal (Ver los documentos no patente 1 y 2).

Al mismo tiempo, se sabe que la estructura del sustituyente en la posición 7 de la cadena principal de quinolona tiene una enorme influencia en la actividad antibacteriana, la farmacocinética y la seguridad de los fármacos antibacterianos sintéticos de quinolona. Por ejemplo, se sabe que los derivados de quinolona que tienen un grupo 3-aminopirrolidina-1-il como sustituyente tienen una actividad antibacteriana más favorable a las bacterias Gram negativas y Gram positivas, en comparación con los derivados de quinolona que tienen un derivado de piperazina como sustituyente. (Ver documentos no patente 3 y 4).

A pesar de la fuerte actividad antibacteriana, muchos de los derivados de quinolona que tienen un grupo 3aminopirrolidina-1-ilo como sustituyente presentan una más fuerte citotoxicidad e inducción del micronúcleo en las células eritrocitos y una toxicidad selectiva más baja que los derivados de quinolona que tienen un derivado de piperazina como sustituyente (ver documento no patente 4). Dichos derivados de quinolona también afectan a las células eucarióticas y, por lo tanto, resulta difícil utilizarlos como fármacos para los seres humanos y animales. Por lo tanto, es enormemente necesario un fármaco diseñado para que presente una mejor toxicidad selectiva.

Por lo tanto, cada vez existe una mayor demanda para el desarrollo de un compuesto que tenga tanto una fuerte actividad antibacteriana como una alta toxicidad selectiva, desde el punto de vista clínico.

En el documento de patente 1 y en el documento no patente 5 se describe un derivado de ácido carboxílico de quinolona (A) que tiene un grupo cis-3-amino-4-(metil sustituido con flúor) pirrolidina-1-ilo como sustituyente en la posición 7. (Adviértase que las definiciones de los sustituyentes para la fórmula (A) se toman del documento de patente 1, y el símbolo que coincide con el que se utiliza en la presente invención puede designar un sustituyente diferente del definido en la presente invención).

**(Ver fórmula)**

El sustituyente en la posición 8 de la cadena principal de quinolona (que corresponde al grupo R2) está limitado a un grupo halogenometoxi y un grupo alcoxi, no existiendo una indicación definida de un derivado de ácido carboxílico de quinolona en el que el sustituyente en la posición 7 de la cadena principal de quinolona sea un grupo cis-3-amino-4-(metilo sustituido con flúor)pirrolidina-1-ilo y el sustituyente en la posición 8 sea un grupo alquilo o un grupo alquilo sustituido con halógeno.

En el documento no patente 6 se describe un derivado de ácido carboxílico de quinolona en el que el sustituyente en la posición 7 es un grupo cis-3-amino-4-(metilo sustituido con flúor)pirrolidina-1-ilo, incluyéndose entre los ejemplos de compuestos que se describen en él, un derivado de quinolona 8-metoxi (B) que tiene un grupo cis-3-amino-4-trifluorometilpirrolidina-1-ilo como sustituyente.

**(Ver fórmula)**

No obstante, en el compuesto descrito en el documento no patente 6, el sustituyente en la posición 8 de la cadena principal de quinolona está limitado a un grupo metoxi, y no se hace ninguna indicación en particular sobre el derivado de ácido carboxílico de quinolona en el que el sustituyente en la posición 7 de la cadena principal de quinola sea un grupo cis-3-amino-4-(metilo sustituido con flúor) pirrolidina-1-ilo y el sustituyente en la posición 8 sea un grupo alquilo o un grupo alquilo sustituido con halógeno.

En el documento no patente 7 se describe un derivado de ácido carboxílico de quinolona en el que el sustituyente en la posición 7 es un grupo cis-3-amino-4-(metilo sustituido con flúor)pirrolidina-1-ilo, incluyéndose entre los ejemplos de compuestos descritos en él un derivado de 2-piridona (derivado de ácido 9-metil-4H-4ºxoquinolizina-3-carboxílico)(C) que tiene un grupo cis-3-amino-4-trifluorometilpirrolidina-1-ilo como sustituyente.

**(Ver fórmula)**

No obstante, en el compuesto descrito en el documento no patente 7, la cadena principal de quinolona está limitada al derivado 2-piridona (derivado de ácido 9-metil-4H-4-oxoquinolizina-3-carboxílico), que es diferente en cuanto a su estructura química del derivado de ácido 1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico dentro del marco de la presente invención.

[Documento de patente 1] WO98/58923

[Documento no patente 1] Hiroyuki Kobayashi Ed., “Clinical Applications of New-quinoone Agents”, Iyaku Journal-Sha (2001) [Documento no patente 2] Drugs, vol. 62 Nº 1, página 13 (2002) [Documento no patente 3] International Journal of Antrimicrobial Agents, vol. 16, página 5 (2000) [Documento no patente 4] Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol. 33 página 685 (1994) [Documento no patente 5] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol., 48 (Nº 11) página 1667 (2000) [Documento no patente 6] Biorganic Medicinal Chemistry Letters, vol., 8, página 2833 (1998)

[Documento no patente 7] Biorganic Medicinal Chemistry Letters, vol., 8, página 1953 (1998) DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN PROBLEMAS QUE SE RESUELVEN CON LA INVENCIÓN [0013] En vista de la situación que se ha descrito, uno de los objetos de la presente invención consiste en

proporcionar un fármaco antibacteriano de quinolona y un fármaco profiláctico y/o terapéutico para las infecciones, que presenta una amplia y fuerte actividad antibacteriana para bacterias tanto Gram positivas como Gram Negativas, y que también es altamente seguro.

MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS [0014] Los autores de la presente invención han observado que el compuesto representado por la siguiente fórmula

(1) presenta una amplia y fuerte actividad antibacteriana contra las bacterias tanto Gram positivas como Gram negativas, y que dicho compuesto es a la vez altamente seguro en su uso para un fármaco antibacteriano o un fármaco profiláctico y/o terapéutico contra una infección. La presente invención ha sido completada en función de dichas conclusiones.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

o su sal, o un hidrato del mismo, en la que

R1... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

o su sal o hidrato del mismo, en la que

R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, o un grupo carbonilo sustituido derivado de un aminoácido, un dipéptido, un tripéptido, estando sustituido opcionalmente el grupo alquilo con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbonos, un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, estando sustituido opcionalmente el grupo alquilo con un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;

R3 representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono;

R4 representa un grupo cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo 15 sustituido con halógeno que contiene de 3 a 6 átomos de carbono;

R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloíloximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidilo, un grupo 5alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo, un grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que contiene de 2 a 7 átomos de carbono, o un grupo fenilalquilo que comprende un grupo alquileno que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo;

X1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y

X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.

2. El compuesto según la reivindicación 1, su sal o un hidrato del mismo, siendo el compuesto representado 25 por la fórmula (1) un compuesto que tiene una estructura representada por la siguiente fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 y X son como se han definido antes.

3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, su sal o un hidrato del mismo en el que X1 y X2 son un átomo de hidrógeno.

4. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, su sal o un hidrato del mismo en el que uno entre X1 y X2 es un átomo de flúor y el otro es un átomo de hidrógeno.

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, su sal o un hidrato del mismo en el que R1 y R2 son un átomo de hidrógeno.

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, su sal o un hidrato del mismo, en el que uno entre R1 y R2 es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo metilo.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, su sal o un hidrato del mismo, en el que X es un átomo de flúor.

8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, su sal o un hidrato del mismo, en el que X es un átomo de hidrógeno.

9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, su sal o un hidrato del mismo en el que R3 es un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.

10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, su sal o un hidrato del mismo en el que R3 es un grupo metilo.

11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, su sal o un hidrato del mismo, en el que R4 es un grupo ciclopropilo o un grupo 1,2-cis-2-halogenociclopropilo.

12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, su sal o un hidrato del mismo, en el que R4 es un grupo (1R,2S)- o (1S,2R)-1,2-cis-2-halogenociclopropilo.

13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, su sal o un hidrato del mismo, en el que R4 es un grupo (1R,2S)-2-halogenociclopropilo.

14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 su sal o un hidrato del mismo en el que R4 es un grupo (1R,2S)-2-fluorociclopropilo.

15. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, su sal o un hidrato del mismo, en el que R5 es un átomo de hidrógeno.

16. Ácido 7-[3-amino-4-fluorometilpirrolidin-1-íl]-6-fluoro-1-[(2S,1R)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4ºxoquinolin-3-carboxílico, su sal o un hidrato del mismo.

17. Ácido 7-[3-fluorometil-4-metilamino pirrolidin-1-íl]-6-fluoro-1-[(2S,1R)-2-fluoro-1-ciclopropil]-1,4-dihidro-8metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal o un hidrato del mismo.

18. Ácido 7-[cis-3-amino-4-fluorometilpirrolidin-1-íl]-6-fluoro-1-[(2S,1R)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal o un hidrato del mismo.

19. Ácido 7-[cis-3-fluorometil-4-metil amino pirrolidin-1-íl]-6-fluoro-1-[(2S,1R)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal o un hidrato del mismo.

20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, su sal o un hidrato del mismo, comprendiendo el compuesto de fórmula (1) un diasterómero simple.

21. Ácido 7-[(3S,4S)-3-amino-4-fluorometilpirrolidin-1-íl]-6-fluoro-1-[(2S,1R)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal o un hidrato del mismo.

22. Ácido 7-[[(3S,4S)-3-fluorometil-4-metilaminopirrolidin-1-íl]-6-fluoro-1-[(2S,1R)-2-fluorociclopropil]-1,4dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico, su sal o un hidrato del mismo.

23. Un fármaco que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal o un hidrato del mismo, como componente efectivo.

24. Un fármaco antibacteriano que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal o un hidrato del mismo como componente efectivo.

25. Un fármaco profiláctico y/o terapéutico para enfermedades infecciosas, que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal o un hidrato del mismo, como componente efectivo.

26. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal o un hidrato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

27. Un fármaco antibacteriano que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal o un hidrato del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

28. Un fármaco profiláctico y/o terapéutico que comprende el compuesto según cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 22, su sal o un hidrato del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

29. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal o un hidrato del mismo para su uso en un método profiláctico y/o terapéutico.

30. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal o un hidrato del mismo para su uso en un método profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad infecciosa.

10 31. El proceso para producir un fármaco, que comprende la incorporación del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal o un hidrato del mismo como una cantidad efectiva del mismo.

32. Un proceso para producir un fármaco antibacteriano, que comprende la incorporación del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal o un hidrato del mismo como una cantidad efectiva del mismo.

15 33. Un proceso para producir un fármaco profiláctico y/o terapéutico que comprende la incorporación del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal o un hidrato del mismo, como cantidad efectiva del mismo.

34. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal o un hidrato del mismo para la producción de un fármaco.

20 35. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal o un hidrato del mismo para la producción de un fármaco antibacteriano.

36. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, su sal o un hidrato del mismo para la producción de un fármaco profiláctico y/o terapéutico.