COMPUESTOS TRICÍCLICOS Y SU USO COMO MODULADORES DE LOS RECEPTORES DE GLUCOCORTICOIDES.

Compuestos tricíclicos y su uso como moduladores de los receptores de glucocorticoides Campo de la invención La presente invención incluye compuestos que son moduladores de los receptores de glucocorticoides. La presente invención también incluye composiciones y procedimientos de uso de los compuestos y las composiciones. Antecedentes de la invención Los moduladores de los receptores de glucocorticoides son ligandos de los receptores de glucocorticoides que se usan para tratar una variedad de afecciones debido a su poderosa actividad antiinflamatoria, antiproliferativa e inmunomoduladora. J. Miner, y col., Expert Opin. Investig. Drugs (2005) 14(12):1527-1545. Ejemplos de moduladores de los receptores de glucocorticoides incluyen dexametasona, prednisona, prednisolona, RU-486, y como se describen en los documentos WO 2000/66522 y WO 2004/005229. El tratamiento con moduladores de los receptores de glucocorticoides se asocia frecuentemente a efectos secundarios tales como disminución de la masa ósea y osteoporosis. La identificación de un modulador de los receptores de glucocorticoides que sea eficaz, potente y tenga mitigados los efectos secundarios satisface una necesidad médica. Resumen de la invención En una realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I: en la que R 1 es -P(O)(OH)2; o sal del mismo. En otra realización, la invención se refiere a composiciones que comprenden un compuesto de fórmula I y un vehículo. En otra realización, la invención se refiere a un procedimiento de poner en contacto un receptor de glucocorticoides con un compuesto de fórmula I. Una realización adicional se refiere a procedimientos para tratar una afección en un sujeto mediada por actividad de los receptores de glucocorticoides administrando al sujeto un compuesto de fórmula I. Descripción detallada Esta descripción detallada de realizaciones sólo está prevista para familiarizar a otros expertos en la materia con las invenciones, los principios y las aplicaciones prácticas de manera que otros expertos en la materia puedan adaptar y aplicar las invenciones en sus numerosas formas a medida que puedan adecuarse mejor a los requisitos de un uso particular. Por tanto, estas invenciones no se limitan a las realizaciones descritas en esta memoria descriptiva, y pueden modificarse. A. Definiciones Para los siguientes términos definidos, estas definiciones deben aplicarse, a menos que se facilite una definición diferente en las reivindicaciones o en cualquier parte en esta memoria descriptiva. El término vehículo describe un componente distinto de un compuesto. Los vehículos pueden ser material o vehículo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos incluyen carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación. 2   La frase poner en contacto un receptor de glucocorticoides significa que el contacto in vivo, ex vivo o in vitro se hace con un receptor de glucocorticoides e incluye administración de un compuesto o sal de la presente invención a un sujeto que tiene un receptor de glucocorticoides, además de, por ejemplo, introducir un compuesto o sal de la invención en una muestra que contiene una preparación celular, sin purificar o purificada, que contiene el receptor de glucocorticoides. Por ejemplo, poner en contacto incluye interacciones entre el compuesto y el receptor tales como unión. La frase afección relacionada con inflamación incluye artritis, fibromialgia, espondilitis anquilosante, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, gota, espondiloartropatía sin diferenciar, espondiloartritis juvenil, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino y dolor asociado a las afecciones anteriormente mencionadas. Ejemplos específicos de artritis incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, artritis reactiva, artritis infecciosa, artritis psoriásica, poliartritis, artritis juvenil, artritis reumatoide juvenil, artritis reactiva juvenil y artritis psoriásica juvenil. El término modulación o moduladores incluye antagonista, agonista, antagonistas parciales y agonistas parciales. El término sujeto se refiere a cualquier animal que incluye mamíferos tales como ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos, primates o seres humanos. El término que trata (y los términos tratar y tratamiento correspondientes) incluye tratamiento paliativo, reparador y preventivo (profiláctico) de un sujeto. El término tratamiento paliativo se refiere a tratamiento que facilita o reduce el efecto o la intensidad de una afección en un sujeto sin curar la afección. El término tratamiento paliativo (y el término correspondiente tratamiento profiláctico) se refiere a tratamiento que previene la aparición de una afección en un sujeto. El término tratamiento restaurador (curativo) se refiere a tratamiento que detiene la progresión de, reduce las manifestaciones patológicas de o elimina completamente una afección en un sujeto. El tratamiento puede hacerse con una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto, sal o composición que provoque la respuesta biológica o medicinal de un tejido, sistema o sujeto que está siendo buscada por un individuo tal como un investigador, doctor, veterinario o médico. B. Compuestos La presente invención comprende, en parte, compuestos tricíclicos de fórmula I. Estos compuestos son útiles como moduladores de los receptores de glucocorticoides. La presente invención incluye un compuesto de fórmula I: en la que R 1 es -P(O)(OH)2; o sal del mismo. La presente invención incluye un compuesto de fórmula II: 3   en la que R 1 es -P(O)(OH)2; o sal del mismo. La presente invención incluye compuestos de fórmula I o II en las que R 1 es - P(O)(OH)2, o sal del mismo. La presente invención incluye dihidrogenofosfato de (2R,4S,10R)-4-bencil-7-((2-metilpiridin-3-il)carbamoil)-2- (trifluorometil)-1,2,3,4,4,9,10,10-octahidrofenantren-2-ilo o sal del mismo. Las sales de compuestos de la presente invención incluyen las sales de adición de ácido y de base (incluyendo disales) de los mismos. En una realización, la presente invención incluye una sal de clorhidrato del compuesto de fórmula I. En otra realización, la presente invención incluye una sal de calcio del compuesto de fórmula I. En otra realización, la presente invención incluye una sal de sodio del compuesto de fórmula I. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato. Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. Para una revisión sobre sales adecuadas véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Una sal puede prepararse fácilmente mezclando juntas disoluciones de compuestos de la presente invención y el ácido o la base deseado, según convenga. La sal puede precipitar en la disolución y recogerse por filtración o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada. Todos los isómeros tales como estereoisómeros, isómeros geométricos (cis/trans o Z/E) y formas tautómeras de los compuestos o sales están incluidos en el alcance de la presente invención, que incluye compuestos o sales que tienen más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. Por ejemplo, lo siguiente representa un compuesto de fórmula I y un tautómero. También se incluyen sales de adición de ácido o de base en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, 4   D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina. Los isómeros pueden separarse por técnicas convencionales muy conocidas para aquellos expertos en la materia. La presente invención incluye compuestos isotópicamente marcados de la invención en los que uno o más átomos están sustituidos por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado... [Seguir leyendo]

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es: o sal del mismo. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto es: 4. La sal de calcio del compuesto de la reivindicación 1 ó 2. 5. La sal de sodio del compuesto de la reivindicación 1 ó 2. 38   6. Una composición que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o sal del mismo, y opcionalmente otra sustancia farmacológicamente activa, y un vehículo. 7. Un compuesto de fórmula (I) o sal del mismo para su uso en el tratamiento de una afección relacionada con inflamación. 8. Un compuesto de fórmula (I) o sal del mismo para su uso en el tratamiento de asma, dermatitis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Alzheimer, depresión mayor psicótica, neuropatía, rechazo de trasplante, esclerosis múltiple, uveítis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o artritis reumatoide. 39