Un procedimiento para la preparación de ácidos bisfosfónicos y sus sales con la fórmula (1),

Preparación de ácidos bisfosfónicos y sus sales.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ácidos bisfosfónicos y sus sales farmacológicamente activas.

Estado de la técnica

Los ácidos bisfosfónicos y sus sales, que forman el objeto de la presente solicitud de patente son compuestos descritos por la siguiente fórmula estructural:

en la que M₁, M₂, M₃, M₄ se seleccionan entre H, y un catión monovalente.

Los siguientes compuestos pertenecen a esta clase de moléculas y se usan en el tratamiento de la osteoporosis (véase Tabla 1) según los diferentes significados que puede adoptar R₁.

En lo que respecta a los procedimientos de síntesis, estos compuestos se sintetizan partiendo del ácido carboxílico correspondiente según el esquema de síntesis que aparece en el Diagrama 1.

Partiendo del ácido, por salificación posterior de los protones ácidos, se pueden obtener las diversas sales.

Un problema encontrado habitualmente en la preparación de estos compuestos es la formación, durante la reacción, de masas muy densas que no se pueden agitar, que hacen que la síntesis industrial de estas sustancias sea problemática.

En la bibliografía se han publicado diversos documentos que describen técnicas de síntesis de los compuestos listados en la Tabla 1.

El documento US 4621077, que se refiere al ácido alendrónico y al ácido neridrónico, describe el uso de clorobenceno como disolvente en la síntesis. La aplicación de esta técnica da lugar a la obtención de masas sólidas y que no se pueden agitar en el transcurso de la reacción. Otra serie de patentes (US4407761, US4 32 7 03 9, US4304734, US4267108, US4054598) contempla el uso de clorobenceno como disolvente de reacción, pero en estos casos también se encuentran de nuevo con los inconvenientes descritos anteriormente.

Los documentos US4922007, US5019651 y US5510517, así como J. Org. Chem. 60, 8310, (1995), contemplan el uso de ácido metanosulfónico como disolvente de reacción. Esto hace posible obtener masas que se pueden agitar en el transcurso de la reacción. No obstante, esta técnica, como se informa en J. Org. Chem. 60, 8310, (1995), conlleva riesgos de seguridad ya que ese disolvente da lugar a reacciones incontrolables en las condiciones de reacción, cuando la temperatura de las mezclas reaccionantes sobrepasa los 85ºC.

El documento WO 9834940 emplea polialquilenglicoles como disolventes de reacción para la síntesis de ácido alendrónico; no obstante, estos disolventes tienen un coste elevado y son difíciles de eliminar del producto final, dado su elevado punto de ebullición.

En el documento WO 0049026, partiendo de un derivado nitrógeno-protegido del ácido ß-aminopropiónico para evitar los problemas conocidos de agitabilidad de la mezcla de reacción, se hace uso de ácido ortofosfórico como medio de reacción. La derivación del producto de partida en cualquier caso convierte el procedimiento de síntesis en algo difícil de manejar y supone la necesidad de introducir etapas adicionales para la protección y desprotección.

El documento US 5792885 sintetiza ácido pamidrónico a partir de un derivado nitrógeno-protegido del ácido y- aminobutírico, en hidrocarburos aromáticos como disolventes de reacción. Este procedimiento presenta los mismos inconvenientes ilustrados para el procedimiento descrito en el documento WO 0049026.

El documento WO 0110874 contempla el uso de anhídrido metanosulfónico como disolvente para producir ácido alendrónico, pero el elevado coste del disolvente hace que el procedimiento sea difícil de aplicar a nivel industrial.

El documento WO 0157052, ejemplo 2 describe:

``Bisfosforilación de 3-PAA HCl para dar ácido 1-hidroxi-2-(3-piridinil)etiliden-1,1-bisfosfónico

La mezcla de 5 equivalentes de ácido fosforoso, 1,5 equivalentes de clorhidrato de piridina y 3-PAA se funde junta hasta que se forma un fundido uniforme (80-90ºC). A continuación se añaden 2,1 equivalentes de piridina. La reacción se enfría a 70ºC aproximadamente y se añaden lentamente 2 equivalentes de PCl3. La mezcla se calienta a 70ºC aproximadamente durante 3,5 horas. Se añade agua y HCl, la reacción se hidroliza durante 30 minutos aproximadamente a 45 minutos aproximadamente a 75ºC para dar risedronato después de la cristalización en ácido acuoso/IPA.''

Problema técnico

Así, se tenía la necesidad de disponer de un procedimiento general para la preparación de los compuestos descritos en la Tabla 1 que no presentara los inconvenientes de los procedimientos conocidos en la materia.

Resumen de la invención

El presente solicitante ahora ha descubierto de manera inesperada que, usando como disolventes de reacción en la síntesis de los compuestos descritos en el Diagrama 1 los denominados líquidos iónicos de las fórmulas siguientes es posible convertir los materiales en bruto en los productos deseados, evitando los inconvenientes de los procedimientos conocidos en la técnica anterior:

en las que cada R puede ser independientemente H, un grupo alquilo C₁-C₂₀ lineal o ramificado, un cicloalquilo que contiene entre 5 y 6 átomos de carbono, alquilenarilo, o arilo; R₂ es H o un grupo alquilo C₁-C₁₈ lineal o ramificado, X^- es un anión seleccionado del grupo constituido por halogenuro, BF₄^-, PF₆^- o AlCl₄^-. El cloruro de tributilamonio es particularmente preferido, que se funde a 60ºC aproximadamente.

Además, el disolvente usado es económicamente ventajoso y fácil de recuperar y de reciclar.

En consecuencia, lo que forma el objeto de la presente invención son procedimientos para la preparación de los principios activos descritos en la Tabla 1, que comprenden la reacción de los materiales en bruto apropiados con ácido fosforoso y tricloruro de fósforo, el tratamiento posterior con agua ácida y el posible tratamiento final con una disolución acuosa de un hidróxido de un metal alcalino, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en líquidos iónicos a una temperatura de entre 15ºC y 120ºC.

Descripción detallada la invención

M₁-M₄ se seleccionan preferentemente entre los cationes de los metales alcalinos, H, cationes de aminas alifáticas o cicloalifáticas, y más preferentemente son sodio y/o H.

La temperatura a la que los disolventes iónicos anteriormente mencionados son líquidos preferentemente está entre 20ºC y 100ºC.

Además los disolventes son fáciles de preparar con procedimientos de tipo convencional, no crean problemas de seguridad en la medida en que no provocan reacciones incontrolables, y además proporcionan la indudable ventaja de que se pueden recuperar y reutilizar para diversos ciclos de producción.

Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustraciones no limitantes del procedimiento que forma el objeto de la presente invención.

Ejemplo 1A

Formación del disolvente de reacción (cloruro de tributilamonio)

Un reactor de 3 l equipado con una trampa Dean-Stark y un embudo de goteo se cargó con 150 ml de tolueno y 334, 3 g de tributilamina. La disolución se enfrió a 25-30ºC y desde el embudo de goteo se añadieron 152,6 ml de ácido clorhídrico acuoso al 33%, mientras se controla que la temperatura no sobrepase los 40ºC. La disolución homogénea así obtenida a continuación se destila en condiciones de vacío (50 mm de Hg) hasta que la temperatura interna alcanza los 80ºC y no se destila más líquido del reactor. La mezcla así obtenida consta de cloruro de tributilamonio y está lista para su uso en las reacciones de formación posteriores de ácidos bisfosfónicos.

Ejemplo...

1. Un procedimiento para la preparación de ácidos bisfosfónicos y sus sales con la fórmula (1),

en la que R₁ tienen los significados indicados en la siguiente Tabla 1:

y en la que M₁, M₂, M₃, y M₄ se seleccionan entre H, y un catión monovalente, que comprende la reacción de ácidos con la fórmula R₁-CO₂H, en la que R₁ tiene los significados mencionados anteriormente, con ácidos y tricloruro de fósforo, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 15ºC y 120ºC en un disolvente que consta de uno o una mezcla de líquidos iónicos seleccionados del grupo constituido por:

en las que cada R puede ser independientemente un grupo alquilo C₁-C₂₀ lineal o ramificado, un cicloalquilo que contiene entre 5 y 6 átomos de carbono, alquilenarilo, o arilo; R₂ es H o un grupo alquilo C₁-C₁₈ lineal o ramificado, X^- es un anión seleccionado del grupo constituido por halogenuro, BF₄^-, PF₆^- o AlCl₄^-.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la temperatura a la cual los disolventes iónicos anteriormente mencionados son líquidos está entre 20ºC y 100ºC.

3. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque M₁-M₄ se seleccionan entre cationes de un metal alcalino, H o los cationes de aminas alifáticas o cicloalifáticas.

4. El procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque M₁-M₄ se seleccionan entre H y/o sodio.