Proceso para la preparación de ácido bisfosfónico, un compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo,

Proceso para la preparación de compuestos de ácido bisfosfónico.

La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de compuestos de ácido bisfosfónico, representados por el compuesto de fórmula 1 o sales del mismo. Más específicamente, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo mediante la reacción de un compuesto de ácido carboxílico de fórmula 2 o una sal del mismo con una mezcla de ácido fosforoso y tricloruro de fósforo (PCl₃) en sulfolano.

La presente invención se refiere particularmente a un proceso para la preparación de compuestos de ácido bisfosfónico de las fórmulas 3 a 10, concretamente, ácido alendrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido zoledrónico, ácido ibandrónico, ácido minodrónico, ácido neridrónico y ácido olpadrónico, respectivamente, o sales de los mismos.

Los compuestos bisfosfonato se han preparado en general mediante la reacción de compuestos con carbonilo con haluros de fósforo. Se prepara el ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico (ácido alendrónico, un compuesto de fórmula 3) o sales del mismo mediante la reacción del ácido 4-aminobutírico con una mezcla de ácidos fosforoso y uno de los tres cloruros de fósforo; viz, tricloruro de de fósforo (PCl₃), oxicloruro de fósforo (POCl₃) o pentacloruro de fósforo (PCl₅), a continuación se detiene la mezcla de reacción con agua seguido de calentamiento para hidrolizar los intermedios de fósforos.

Se han descrito en la literatura diferentes procesos que utilizan una serie de disolventes/portadores para hacer que la mezcla de reacción sea homogénea para la preparación de bisfosfonatos, aunque presentan algunas desventajas asociadas con su uso.

La patente de Estados Unidos No. 4407761 (referida aquí como patente '761) enseña la preparación del ácido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico, además de otros ácidos fosfónicos. Sin embargo, se generan grandes cantidades de sólido amarillo-naranja que contiene ácido monofosfórico, ácido fosforoso y diferentes ácidos fosfónicos, que es pegajoso y no agitable. Por tanto, el proceso no es conveniente para la producción a escala industrial. Además, en la patente '761 se utiliza clorobenceno como medio de reacción, que es perjudicial, irritante para la piel, ojos y peligroso para el medio ambiente.

La Patente de Estados Unidos No. 4705651 enseña un procedimiento similar con diferentes proporciones molares que aún no es muy atractivo para el escalado industrial.

Las Patentes de Estados Unidos Nos. 4922007 y 5019651 enseñan el uso de ácido metanosulfónico para solubilizar los componentes de reacción. El ácido metanosulfónico es caro, corrosivo e irritante. La reacción entre el ácido metanosulfónico y PCl₃ es exotérmica, lo cual platearía problemas en operaciones a escala comercial. Además, se necesitaría amplias cantidades de álcali en el tratamiento final ("work up") para la neutralización.

La Patente de Estados Unidos No. 5908959 enseña el uso de glicoles de cadena larga para intentar evitar la solidificación de la mezcla de reacción, aunque la solidificación no se puede evitar totalmente y estos glicoles no se pueden reciclar ya que se convierten en sus correspondientes derivados de cloruro, que podrían ser potencialmente tó- xicos.

La solicitud PCT WO 02/090367 enseña el uso de etoxilatos de aralquilo o alquilo o triglicéridos, tales como aceites vegetales o animales, para la solubilización de la mezcla de reacción.

La solicitud de la Patente de Estados Unidos No. 2003/0013918 enseña el uso de un clorhidrato de amina en la preparación de bisfosfonatos a partir de la reacción de un compuesto con carbonilo con un haluro de fósforo. Este proceso implica el uso de ácido clorhídrico concentrado como reactivo.

La solicitud de la Patente de Estados Unidos No. 2004/0043967 describe el uso de hidrocarburos aromáticos o un fluido de silicona como diluyente para la preparación de ácidos bisfosfónicos.

US 5,002,937 describe procesos para la preparación de ciertos compuestos de ácidos difosfónico. Un proceso descrito es la reacción un ácido amino oxa-alcanoico con una mezcla de ácido fosforoso o ácido fosfórico y un haluro de fósforo u oxihaluro de fósforo. La reacción se puede llevar a acabo en presente de un diluyente, por ejemplo, hidrocarburo halogenado y especialmente tetracloroetano o también sulfolano o dioxanos. Sin embargo, no hay ejemplos de una reacción llevada a cabo en presencia de diluyente.

La presente invención proporciona un proceso en el que un disolvente neutro miscible en agua, tal como sulfolano, se utiliza para la preparación de compuestos de ácido bisfosfónico, haciendo que el proceso sea seguro y conveniente. También se ha observado que el disolvente éter neutro miscible en agua, tal como 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, glimas, tales como diglima y similares, también se puede utilizar para la preparación de ácidos bisfosfónicos, aunque se observó que el sulfolano proporcionaba rendimientos superiores. El proceso de la presente invención es adecuado para el escalado industrial y se puede utilizar comercialmente. Dado que el sulfolano es miscible en agua y neutro, a la mezcla de reacción se le puede realizar un tratamiento final ("work up") de manera conveniente mediante la desactivación en agua, los intermedios se hidrolizan posteriormente y el producto final de ácido bisfosfónico se aísla directamente de la mezcla de reacción, si se desea en forma de una sal del mismo.

Descripción resumida de la presente invención

Un proceso para la preparación de ácido bisfosfónico, un compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo,

que comprende reaccionar un compuesto de ácido carboxílico de fórmula 2 o una sal del mismo,

en el que,

A es una cadena alquílica lineal, una cadena alquílica ramificada o una cadena alquílica cíclica con hasta 10 átomos de carbono, que pueden contener opcionalmente heteroátomos entre las mismas y,

B es un grupo alquilo, aralquilo, aromático o heteroaromático, que pueden estar opcionalmente sustituidos;

o

en el que R₁ y R₂ se pueden seleccionar entre hidrógeno o un alquilo inferior de cadena lineal, ramificada o cíclica, con ácido fosforoso y un cloruro de fósforo seleccionado entre PCl₃, PCl₅ y POCl₃ en sulfolano.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un proceso que comprende reaccionar el ácido 4-aminobutírico con ácido fosforoso y un cloruro de fósforo seleccionado entre PCl₃, PCl₅ y POCl₃ en sulfolano para preparar ácido alendrónico.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un proceso que comprende reaccionar el ácido 3-aminopropiónico con ácido fosforoso y un cloruro de fósforo seleccionado entre PCl₃, PCl₅ y POCl₃ en sulfolano para preparar ácido pamidrónico.

En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un proceso que comprende reaccionar el ácido 3-piridilacético con ácido fosforoso y un cloruro de fósforo seleccionado entre PCl₃, PCl₅ y POCl₃ en sulfolano para preparar ácido risedrónico.

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un proceso que comprende reaccionar el ácido 1-imidazolilacético con ácido fosforoso y un cloruro de fósforo seleccionado entre PCl₃, PCl₅ y POCl₃ en sulfolano para preparar ácido zoledrónico.

En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un proceso que comprende reaccionar el ácido N-(n-pentil)-N-metil-3-aminopropiónico...

1. Proceso para la preparación de ácido bisfosfónico, un compuesto de fórmula 1 o una sal del mismo,

que comprende reaccionar un compuesto de ácido carboxílico de fórmula 2 o una sal del mismo,

en el que

A es una cadena alquílica lineal, una cadena alquílica ramificada o una cadena alquílica cíclica con hasta 10 átomos de carbono, que pueden contener opcionalmente heteroátomos entre las mismas y,

B es un grupo alquilo, aralquilo, aromático o heteroaromático, que pueden estar opcionalmente sustituidos;

o

en el que R₁ y R₂ se pueden seleccionar entre hidrógeno o un alquilo inferior de cadena lineal, ramificada o cíclica, con ácido fosforoso y un cloruro de fósforo seleccionado entre PCl₃, PCl₅ y POCl₃ en sulfolano.

2. Proceso según la reivindicación 1, en el que A es una cadena alquílica lineal, una cadena alquílica ramificada o una cadena alquílica cíclica con hasta 10 átomos de carbono.

3. Proceso según la reivindicación 2, en el que el ácido carboxílico es el ácido 4-aminobutírico y el ácido bisfosfónico es el ácido alendrónico.

4. Proceso según la reivindicación 2, en el que el ácido carboxílico es el ácido 3-aminopropiónico y el ácido bisfosfónico es el ácido pamidrónico.

5. Proceso según la reivindicación 2, en el que el ácido carboxílico es el ácido 3-piridilacético y el ácido bisfosfónico es el ácido risedrónico.

6. Proceso según la reivindicación 2, en el que el ácido carboxílico es el ácido 1-imidazolilacético y el ácido bisfosfónico es el ácido zoledrónico

7. Proceso según la reivindicación 2, en el que el ácido carboxílico es el ácido N-(n-pentil)-N-metil-3-aminopropiónico y el ácido bisfosfónico es el ácido ibandrónico.

8. Proceso según la reivindicación 2, en el que el ácido carboxílico es el ácido 2-(imidazo[1,2-a]piridin-2-il)etanoico y el ácido bisfosfónico es el ácido minodrónico.

9. Proceso según la reivindicación 2, en el que el ácido carboxílico es el ácido 6-aminohexanoico y el ácido bisfosfónico es el ácido neridrónico.

10. Proceso según la reivindicación 2, en el que el ácido carboxílico es el ácido 3-(dimetilamino)propiónico y el ácido bisfosfónico es el ácido olpadrónico.