COMPUESTOS QUE TIENEN ANTAGONISMO DEL RECEPTOR DE ÁCIDO LISOFOSFATÍDICO Y USOS DE LOS MISMOS.

Compuestos que tienen antagonismo del receptor de ácido lisofosfatídico y usos de los mismos. Campo técnico La presente invención se refiere a un compuesto que tiene actividad antagonista contra el receptor de ácido lisofosfatídico (especialmente EDG-2) que es útil como medicamento, un procedimiento para producir el mismo y el uso del mismo. Antecedentes de la técnica Se conoce que diversos mediadores de lípidos tales como eicosanoides y el factor activador de plaquetas (PAF) se producen mediante la actividad de la fosfolipasa de membranas celulares. El ácido lisofosfatídico (abreviado a continuación en el presente documento como LPA) de fórmula (A): (en la que R A es acilo, alquenilo o alquilo) es un lípido que se produce de membranas celulares o fosfolípidos que está presente en la sangre, actúa como mediador para la transducción de señales y emite diversas señales a las células. El LPA que existe de manera natural es L--LPA. Recientemente, se ha dado a conocer la existencia de tres subtipos de receptor de LPA y se demuestra gradualmente que sus actividades fisiológicas son por medio del receptor de LPA. Los tres subtipos del receptor de LPA se denominan EDG (gen de diferenciación endotelial) -2, 4 y 7, respectivamente, y forman parte de la familia de receptores EDG así como EDG-1, 3, 5, 6 y 8 que son receptores de esfingosina-1-fosfato. El EDG-2 también se denomina LPA1 o VZG (gen zonal ventricular)-1 (Mol. Pharmacol., 2000, Dic; 58(6): 1188-96). Un receptor de LPA al que LPA se une emite señales a las células por medio de la proteína G acoplada al receptor. Gs, Gi, Gq, etc. se conocen como proteínas G que pueden unirse al receptor de LPA, y se cree que los receptores se relacionan con la respuesta a la acción del aumento o, de forma adversa, la disminución del crecimiento celular. Además, puesto que los sistemas MAP-quinasa funcionan en el sentido de 3 de las proteínas G, se ha conocido que los receptores de LPA emiten diversas señales. Puesto que la localización de los receptores de LPA es diferente entre sus subtipos aunque existan ampliamente en el organismo vivo, se considera que el papel de cada receptor es diferente para cada órgano. El aumento de la presión arterial en ratas, y la contracción del colon en ratas e íleon en cobayas se han conocido como la actividad farmacológica inducida por LPA (J. Pharm. Pharmacol., 43, 774 (1991), J. Pharm. Pharmacol., 34, 514 (1982)). Además, se conoce que LPA se relaciona con la contracción uretral por medio de EDG-2 (véase el documento WO02/062389), LPA suprime la secreción del jugo pancreático (véase el documento WO03/007991), y LPA se relaciona con enfermedades crónicas (véase el documento WO 04/002530). Además, en lo que respecta a la relación entre LPA y el carcinoma, hasta ahora se conoce que LPA potencia la proliferación de las células cancerosas epiteliales que se originan en la próstata (J. Cellular Physiol., 174, 261 (1998)) y las células cancerosas del ovario (J. Urol., 163, 1027 (2000)). Además, se conoce que LPA se relaciona con la función de crecimiento de diversas células tales como células del músculo liso de las vías respiratorias (Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 282(1): L91 (2002)), fibroblasto (Mol. Cell Biol., 18(12): 7119 (1998)), células mesangiales (Clin. Science, 96, 431 (1999)), hepatocito, células hepáticas estrelladas (Biochem. Biophys. Res. Commun., 248, 436 (1998)), células del músculo liso vascular (Am. J. Physiol., 267 (Cell Physiol.36): C204 (1994)), células endoteliales vasculares (Am. J. Physiol. Cell Physiol., 278(3): C612 (2000)), células de la glía / células de Schwann (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 5233 (1999)), adipocitos (J. Clin. Invest., 101, 1431 (1998)) así como con células cancerosas. Especialmente, puesto que se conoce que LPA se relaciona con el glioblastoma, se considera que un antagonista de EDG-2 se usa como agente para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con glioblastoma (por ejemplo, tumor cerebral, etc.). Particularmente, además, se conoce que LPA se relaciona con la función de quimiotaxia de células inflamatorias así como células cancerosas además del crecimiento celular (Biochem. Biophys. Res. Commun., 15;193(2), 497 (1993)). Además se conoce que LPA se relaciona con la proliferación de células inmunitarias y tiene una actividad de secreción controlada de citoquina (J. Immunol., 162, 2049 (1999)), actividad de agregación plaquetaria (Biochem. Biophys. Res. Commun., 99, 391 (1981)). Además, a partir del análisis de un ratón deficiente de EDG-2 que es uno de los receptores de LPA, EDG-2 está relacionado con la función cerebral y el dolor (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 2   13384 (2000), Nat. Med., Jul;10(7): 712 (2004)). A partir de estas evidencias, se cree que un fármaco que antagoniza al receptor de LPA es útil para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tales como diversos tipos de enfermedades concretamente enfermedad del sistema urinario, enfermedad asociada con carcinoma, enfermedad proliferativa, enfermedad del sistema inmunitario/inflamación, enfermedad por disfunción secretora, enfermedad relacionada con el cerebro o enfermedad crónica. Por ejemplo, para la enfermedad del sistema urinario, hipertrofia prostática o enfermedad de disfunción de vejiga neurógena, y dificultad para orinar (retraso de inicio de micción, extensión entre micciones, flujo urinario muy pequeño, micción a intervalos, dos etapas de micción, etc.), polaquiuria, micción nocturna, urodinia, etc. se conocen como síntomas de una enfermedad del sistema urinario. Síntomas urológicos similares son síntomas provocados por trastorno cerebrovascular, enfermedad de Parkinson, tumor cerebral, esclerosis múltiple, síndrome de Shy-Drager, neoplasia de la médula espinal, hernia del núcleo, estenosis del canal medular, diabetes, etc. (tal como dificultad para orinar (retraso de inicio de micción, extensión entre micciones, flujo urinario muy pequeño, micción a intervalos, dos etapas de micción, etc.), polaquiuria, micción nocturna, urodinia). Por ejemplo, se ha pensado también en enfermedad del sistema urinario, síntoma de la vía urinaria inferior (por ejemplo, enfermedad de oclusión de la vía urinaria inferior), enfermedad inflamatoria de la vía urinaria inferior (tal como infección), cistitis intersticial y poliuria. Y, estas enfermedades se controlan mediante los antagonistas del receptor de LPA. Por ejemplo, para la enfermedad asociada con carcinoma, se dan tumor sólido, metástasis de tumor sólido, angiofibroma, mieloma, mieloma múltiple, sarcoma de Kaposi, leucemia. Se dan en tumor sólido, cáncer mamario, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, carcinoma esofágico, cáncer colorrectal, tumor del intestino grueso, cáncer de hígado, cáncer ovárico, tumor de células de la teca, androblastoma, cáncer de cuello uterino, carcinoma endometrial, cáncer de próstata, cáncer de riñón, carcinoma cutáneo, osteosarcoma, cáncer de páncreas, carcinoma de la vías urinarias, cáncer de tiroides o tumor cerebral, etc. Además, se cree que la transición de infiltración carcinomatosa se suprime mediante un antagonista del receptor de LPA. Por ejemplo, para la enfermedad proliferativa, se dan la enfermedad con angiogénesis aberrante (por ejemplo, reartación, retinopatía diabética, glaucoma relacionado con angiogénesis, síntoma de la multiplicación de fibra de la lente cristalina, hiperplasia de la glándula tiroides (incluyendo la enfermedad de Basedow), inflamación pulmonar, síndrome nefrótico u osteoporosis), y también se dan para obstrucción arterial o fibrosis pulmonar, etc. Por ejemplo, para la enfermedad del sistema inmunitario/inflamación, se dan psoriasis, nefropatía (por ejemplo, nefropatía IgA, etc.), nefritis por otra inflamación / inmunopatía, hepatitis o síntoma de neumonitis, etc. Por ejemplo, para la disfunción secretora, se dan disfunción secretora mediante disfunción del sistema nervioso autónomo, por ejemplo, se dan para disfunción secretora mediante disfunción del sistema nervioso autónomo, síndrome de Sjogren, etc. Por ejemplo, para la enfermedad relacionada con nervios / el cerebro, se dan infarto cerebral, apoplejía cerebral, neuropatía periférica o cerebral, etc. También, para la enfermedad nerviosa relacionada con el dolor, se dan dolor por cáncer, síndrome de dolor pélvico crónico, algesia, alodinia, etc. Por ejemplo, para la enfermedad crónica, se dan asma crónica, glomerulonefritis, obesidad, hiperplasia de próstata, prostatitis crónica, enfermedades provocadas por proceso de arteriosclerosis, reumatismo o dermatitis atópica, cirrosis, hígado graso, diarrea crónica, estreñimiento crónico, etc. El compuesto de fórmula (B) [en la que R 1B representa alquilo, arilo, radical heterocíclico, alquiloxilo, ariloxilo, alquiltio,... [Seguir leyendo]

en la que el anillo A representa un anillo de benceno que puede tener un(os) sustituyente(s), siendo el/los sustituyente(s) de 1 a 5 sustituyente(s) opcional(es) seleccionado(s) del grupo de metilo, etilo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, metoxilo, etoxilo, difluorometoxilo, hidroxilo, acetilo, trifluorometoxilo, metilsulfonilo, acetilamino, metilsulfonilamino, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1-propenilo y ciano; el anillo B representa un anillo de benceno que puede tener un(os) sustituyente(s), un anillo de tiofeno que puede tener un(os) sustituyente(s), un anillo de indano que puede tener un(os) sustituyente(s), un anillo de 1,3-benzodioxol que puede tener un(os) sustituyente(s) o un anillo de ciclopentano que puede tener un(os) sustituyentes, siendo el/los sustituyente(s) de 1 a 5 sustituyente(s) opcional(es) seleccionado(s) del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, metoxilo y etoxilo; K representa metileno, etileno, propileno, butileno, etenileno, propenileno, Q representa metileno, etileno, -O- o CH2-O-; M representa un enlace, metileno, etileno, etenileno o dimetilmetileno; el anillo D representa un anillo de benceno que puede tener un(os) sustituyente(s), un anillo de pirrol que puede tener un(os) sustituyente(s), o un anillo de pirazol que puede tener un(os) sustituyente(s), siendo el/los sustituyente(s) de 1 a 5 sustituyente(s) opcional(es) seleccionado(s) del grupo que consiste en metilo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo, Nmetilaminocarbonilo, N-N-dimetilaminocarbonilo y acetilo; el anillo E representa un anillo de benceno que puede tener un(os) sustituyente(s), siendo el/los sustituyente(s) de 1 a 5 sustituyente(s) opcional(es) seleccionado(s) del grupo que consiste en metilo, un átomo de cloro, un átomo de flúor, metoxilo y etoxilo; L representa un enlace, -O- o S-; Z representa COOH, CONHSO2R 1 , en el que R 1 representa alquilo C1-8 que puede estar sustituido, un anillo carbocíclico que puede tener un(os) sustituyente(s), o anillo heterocíclico que puede tener un(os) sustituyente(s); o tetrazolilo; t representa 0 ó 1, o una sal del mismo, o un solvato del mismo. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es un compuesto ópticamente activo de fórmula (I-A): en la que representa configuración ß; y otros símbolos tienen los mismos significados tal como se describen en la reivindicación 1. 3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo B es un anillo de indano que puede tener un(os) sustituyente(s). 4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Q es metileno o etileno. 73   5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que es metileno que puede estar sustituido, etileno que puede estar sustituido, propileno que puede estar sustituido o etenileno que puede estar sustituido. 6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A es un anillo de benceno que puede tener un(os) sustituyente(s); el anillo B es un anillo de indano que puede tener un(os) sustituyente(s); el anillo D es un anillo de benceno que puede tener un(os) sustituyente(s), un anillo de pirazol que puede tener un(os) sustituyente(s) o un anillo de pirrol que puede tener un(os) sustituyente(s); es metileno que puede estar sustituido, etileno que puede estar sustituido, propileno que puede estar sustituido o etenileno que puede estar sustituido; y Z es -COOH; -CONHSO2R 1 , en el que R 1 es alquilo C1-8 que puede estar sustituido, un anillo carboxílico que puede tener un(os) sustituyente(s), o un anillo heterocíclico que puede tener un(os) sustituyente(s); o tetrazolilo. 7. El compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en: (1) ácido {1-[(2S,3S)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetil)-3-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)-3-hidroxilpropil]-1H-pirrol- 3-il}acético, (2) ácido (1-{(2S)-2-[(S)-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)(hidroxi)metil]-5-tien-3-ilpentil}-1H-pirrol-3-il)acético, (3) ácido {1-[(2S,3S)-2-(1,3-benzodioxol-2-ilmetil)-3-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)-3-hidroxilpropil]-1H-pirrol-3il}acético, (4) ácido {1-[(2S,3S)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetil)-3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)propil]-1H-pirrol-3il}acético, (5) ácido {1-[(2S,3S)-3-(4-acetil-3,5-dimetoxifenil)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetil)-3-hidroxilpropil]-1Hpirrol-3-il}acético, (6) ácido {1-[(2S,3S)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetil)-3-(4-etil-3,5-dimetoxifenil)-3-hidroxilpropil]-1H-pirrol-3il}acético, (7) ácido 3-{1-[(2S,3S)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetil)-3-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)-3-hidroxilpropil]-1Hpirrol-3-il}propanoico, (8) ácido 3-{1-[(2S,3S)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetil)-3-hidroxi-3-(3,4,5-trimetoxifenil)propil]-1H-pirrol-3il}propanoico, (9) ácido 3-{1-[(2S,3S)-3-(4-acetil-3,5-dimetoxifenil)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetil)-3-hidroxilpropil]-1Hpirrol-3-il}propanoico, (10) ácido 3-{1-[(2S,3S)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetil)-3-(4-etil-3,5-dimetoxifenil)-3-hidroxilpropil]-1Hpirrol-3-il}propanoico, (11) 2-{1-[(2S,3S)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetil)-3-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)-3-hidroxilpropil]-1H-pirrol-3il}-N-(metilsulfonil)acetamida, (12) ácido [1-[(2S,3S)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetil)-3-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)-3-hidroxilpropil]-4- (metoxilcarbonil)-1H-pirrol-3-il]acético, 74   (13) N-(3-{1-[(2S,3S)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetil)-3-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)-3-hidroxilpropil]-1Hpirrol-3-il}propanoil)-2-metilbencenosulfonamida, (14) ácido (2E)-3-{1-[(2S,3S)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetil)-3-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)-3-hidroxilpropil]- 1H-pirrol-3-il}acrílico, (15) ácido 2-{1-[(2S,3S)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetil)-3-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)-3-hidroxilpropil]-1Hpirol-3-il}-2-metilpropanoico, y (16) ácido (2E)-3-{1-[(2S,3S)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilmetil)-3-(3,5-dimetoxi-4-metilfenil)-3-hidroxilpropil]- 1H-pirrol-3-il}-2-metilacrílico. 8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, una sal del mismo o un solvato del mismo. 9. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, que es un antagonista del receptor de LPA. 10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que el receptor de LPA es EDG-2. 11. La composición farmacéutica según la reivindicación 8, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedad del sistema urinario, enfermedad asociada con carcinoma, enfermedad proliferativa, enfermedad del sistema inmunitario/inflamación, síndrome de Sjogren, infarto cerebral, apoplejía cerebral, neuropatía periférica o cerebral, dolor, dolor por cáncer, síndrome del dolor pélvico crónico, algesia, alodinia, asma crónica, glomerulonefritis, obesidad, hiperplasia de próstata, prostatitis crónica, enfermedades provocadas por el proceso de arteriosclerosis, reumatismo o dermatitis atópica, cirrosis, hígado graso, diarrea crónica o estreñimiento crónico. 12. El compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, una sal del mismo o un solvato del mismo para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedad del sistema urinario, enfermedad asociada con carcinoma, enfermedad proliferativa, enfermedad del sistema inmunitario/inflamación, síndrome de Sjogren, infarto cerebral, apoplejía cerebral, neuropatía periférica o cerebral, dolor, dolor por cáncer, síndrome del dolor pélvico crónico, algesia, alodinia, asma crónica, glomerulonefritis, obesidad, hiperplasia de próstata, prostatitis crónica, enfermedades provocadas por el proceso de arteriosclerosis, reumatismo o dermatitis atópica, cirrosis, hígado graso, diarrea crónica o estreñimiento crónico.