COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS NITROGENADOS.
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA COMPUESTOS HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN NITROGENO Y SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS,
LOS CUALES INHIBEN LA FOSFORILACION DEL RECEPTOR PDGF DIFICULTANDO EL CRECIMIENTO CELULAR ANORMAL Y LA MIGRACION CELULAR, SIENDO ASI UTILES PARA LA PREVENCION O TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE PROLIFERACION CELULAR, TAL COMO LA ARTERIOSCLEROSIS, LA REOBSTRUCCION VASCULAR, EL CANCER Y LA GLOMERULOESCLEROSIS. LOS COMPUESTOS ESTAN REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (I): EN LA QUE V REPRESENTA UN ATOMO DE OXIGENO O UN ATOMO DE AZUFRE; W REPRESENTA 1,4 - PIPERAZINDIILO O 1,4 - HOMOPIPERAZINDIILO, EN LOS CUALES LOS CARBONOS DEL ANILLO PUEDEN ESTAR SUSTITUIDOS CON GRUPOS ALQUILO NO SUSTITUIDOS; X REPRESENTA UN ATOMO DE NITROGENO O C - R 9 ; Y REPRESENTA UN ATOMO DE NITROGENO O C - R 8 ; Z REPRESENTA UN ATOMO DE NITROGENO O C - R 7 (CON LA CONDICION DE QUE AL MENOS UNO DE X, Y E Z REPRESENTA UN ATOMO DE NITROGENO); R 1 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO ALQUILO SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO, UN GRUPO ALQUILO ALICICLICO SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO, ETC.; R 2 REPRESENTA UN GRUPO ALQUILO SUSTITUIDO, UN GRUPO ALQUILO ALICICLICO SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO, ETC.; R 3 , R 4 , R 5 Y R 6 , QUE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES, REPRESENTAN CADA UNO DE ELLOS UN ATOMO DE HIDROGENO, UN ATOMO DE HALOGENO, UN GRUPO ALQUILO SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO, UN GRUPO NITRO, UN GRUPO CIANO, - OR 12 , NR 15 R SUP,16 , ETC.; R 7 REPRESENTA UN ATOMO DE HALOGENO, ETC.; R SUP,8 TIENE EL MISMO SIGNIFICADO QUE R 7 , Y R 9 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O - COR 41
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP1997/003510.
Solicitante: KYOWA HAKKO KIRIN CO., LTD..
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 1-6-1, OHTEMACHI, CHIYODA-KU TOKYO JAPON.
Inventor/es: ICHIMURA, MICHIO, FUJIWARA, SHIGEKI, TSUKUDA, EIJI, ODA, SHOJI, IDE,SHINICHI, MATSUNO,KENJI, NOMOTO,YUJI, IRIE,JUNKO.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 1 de Octubre de 1997.
Fecha Concesión Europea: 8 de Septiembre de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/496 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
- A61K31/502 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. cinolina, ftalazina.
- A61K31/517 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina.
- C07D215/46 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de nitrógeno, unidos a los átomos de nitrógeno laterales.
- C07D217/22 C07D […] › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno.
- C07D237/34 C07D […] › C07D 237/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,2 o diazina-1,2 hidrogenada. › con átomos de nitrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno, p. ej. radicales de hidrazina.
- C07D239/94 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Atomos de nitrógeno.
- C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
Clasificación PCT:
- A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
- A61K31/50 A61K 31/00 […] › Piridazinas; Piridazinas hidrogenadas.
- A61P9/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
- C07D215/46 C07D 215/00 […] › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de nitrógeno, unidos a los átomos de nitrógeno laterales.
- C07D217/22 C07D 217/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
- C07D491/04 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas orto-condensados.
Clasificación antigua:
- A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
- A61K31/50 A61K 31/00 […] › Piridazinas; Piridazinas hidrogenadas.
- A61K31/535 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. 1,2-oxazinas.
- A61K31/55 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
- C07D215/46 C07D 215/00 […] › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de nitrógeno, unidos a los átomos de nitrógeno laterales.
- C07D217/22 C07D 217/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos a los átomos de carbono del ciclo que contiene nitrógeno.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Mónaco, Irlanda, Finlandia.
Fragmento de la descripción:
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que presentan actividad inhibitoria sobre la fosforilación del receptor de factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares tales como arteriosclerosis, reobstrucción vascular, cáncer y glomeruloesclerosis.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
Es conocido que el PDGF actúa como un factor agravante para enfermedades proliferativas celulares tales como arteriosclerosis, reobstrucción vascular tras operación de derivación y angioplastia coronaria percutánea, cáncer, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, psoriasis y reumatismo articular [Cell, 46, 155-169 (1986); Science, 253, 1129-1132 (1991); Nippon Rinsho (Japanese J. of Clinical Medicine), 50, 3038-3045 (1992); Nephrol Dial Transplant, 10, 787-795 (1995); Kidney International, 43 (supl. 39), S86-S89 (1993); Journal of Rheumatology, 21, 1507-1511 (1994); Scandinavian Journal of Immunology, 27, 285-294 (1988), etc.].
En lo que respecta a los derivados de quinazolina que son útiles como fármacos, se describe N,N-dimetil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida como un broncodilatador en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968). Se describen derivados de dimetoxiquinazolina como inhibidores de la fosforilación del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF) en la solicitud de patente japonesa no examinada publicada nº 208911/93 y el documento WO 96/09294. Se describen derivados de quinolina que presentan actividad agonista del receptor de benzodiacepinas en Pharmacology Biochemistry and Behavior, 53, 87-97 (1996) y European Journal of Medicinal Chemistry, 31, 417-425 (1996), y se describen derivados de quinolina que son útiles como agentes antiparasitarios en Indian Journal of Chemistry, 268, 550-555 (1987).
Los inhibidores de la fosforilación del receptor de PDGF conocidos hasta la fecha incluyen compuestos de heteroarilo y compuestos de arilo bicíclicos y bis-mono (WO92/20642), derivados de quinoxalina [Cancer Research, 54, 6106-6114 (1994)], derivados de pirimidina (solicitud de patente japonesa pendiente no examinada publicada nº 87834/94) y derivados de dimetoxiquinolina [Abstracts of the 116th Annual Meeting of the pharmaceutical Society of Japan (Kanazawa) (1996), 2, p. 275, 29(C2) 15-2].
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que inhiben la fosforilación del receptor de PDGF para dificultar la migración celular y el crecimiento celular anómalos y por tanto son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares tales como arteriosclerosis, reobstrucción vascular, cáncer y glomeruloesclerosis.
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno representados por la fórmula general (I):
**(Ver fórmula)**
en la que V representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
W representa 1,4-piperazindiilo o 1,4-homopiperazindiilo en los que los carbonos 10 en el anillo pueden estar sustituidos con 1-4 grupos alquilo que pueden ser iguales o diferentes;
R1 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa un grupo alquilo sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido 15 o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -COR10 (en el que R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, 20 un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido) o -SO2R11 (en el que R11 representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido);
30 R3, R4, R5, y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo nitro, un grupo ciano, -OR12 (en el que R12 presenta el mismo significado que R10 , o representa -COR13 (en el que R13 presenta el mismo significado que R10) o -SO2R14 (en el que R14 presenta el mismo significado que R11)], -NR15R16 (en el que R15 presenta el mismo significado que R10, y R16 presenta el mismo significado que R10, o representa SO2R17 (en el que R17 presenta el mismo significado que R11) o
**(Ver fórmula)**
[en la que X1 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y R18 presenta el mismo significado que R10 , o representa -OR19 (en el que R19 presenta el mismo significado que R11) o -NR20R21 (en el que R20 presenta el mismo significado que R10 y R21 presenta el mismo significado que R10, o R20 y R21 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido)]; o R15 y R16 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido),
**(Ver fórmula)**
[en la que m representa un número entero de 0-2; y cuando m es 0, R22 presenta el mismo significado que R10; cuando m es 1, R22 presenta el mismo significado que R11; y cuando m es 2, R22 presenta el mismo significado que R11, o representa -OR23 (en el que R23 presenta el mismo significado que R10) o -NR24R25 (en el que R24 y R25, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el mismo significado que R10, o R24 y R25 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido)] o -COR26 [en el que R26 presenta el mismo significado que R10, o representa -OR27 (en el que R27 presenta el mismo significado que R10) o -NR28R29 (en el que R28 y R29, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el mismo significado que R10, o R28 y R29 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido)]; o cualquiera de dos adyacentes de R3, R4, R5 y R6 se combinan entre sí para representar metilendioxilo o etilendioxilo; o cualquiera de dos adyacentes de R3, R4, R5 y R6 se combinan junto con los dos átomos de carbono adyacentes para formar un anillo fenilo sustituido o no sustituido;
o R3 y R4, R4 y R5, o R5 y R6 se combinan junto con los dos átomos de carbono adyacentes para representar
**(Ver fórmula)**
[en la que A representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -NR30-(en el que R30 presenta el mismo significado que R10); y Q1 presenta el mismo significado que
R10
, o representa -NR31R32 (en el que R31 y R32, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el mismo significado que R10, o R31 y R32 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido) o -SR33 (en el que R33 presenta el mismo significado que R10)], o
**(Ver fórmula)**
(en la que R34 y R35, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el
mismo significado que R10; y Q2 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o
=N-CN), o
**(Ver fórmula)**
(en la que R36 presenta el mismo significado que R10);
10 Z representa un átomo de nitrógeno o C-R7 [en el que R7 presenta el mismo significado...
Reivindicaciones:
1. Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno representado por la fórmula general (I):
**(Ver fórmula)**
en la que V representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
10 W representa 1,4-piperazindiilo o 1,4-homopiperazindiilo en los que los carbonos en el anillo pueden estar sustituidos con 1-4 grupos alquilo que pueden ser iguales o diferentes;
15 R1 representa un átomo de hidrógeno;
R2 representa un grupo alquilo sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo
sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo
20 sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -COR10 , en el que R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo
25 sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido o -SO2R11, en el que R11 representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no
30 sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido;
R3, R4, R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un
35 átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo nitro, un grupo ciano, -OR12, en el que R12 presenta el mismo significado que R10 , o representa -COR13, en el que R13 presenta el mismo significado que R10, o -SO2R14, en el que R14 presenta el mismo significado que R11, -NR15R16, en el que R15 presenta el mismo significado que R10, y R16 presenta el mismo significado que R10, o representa -SO2R17 , en el que R17 presenta el mismo significado que R11 , o
**(Ver fórmula)**
5
en la que X1 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y R18 presenta el mismo significado que R10 , o representa -OR19 en el que R19 presenta el mismo significado que R11, o -NR20R21, en el que R20 presenta el mismo significado que R10 y R21 10 presenta el mismo significado que R10, o R20 y R21 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene
R15
nitrógeno sustituido o no sustituido; o y R16 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido,
15
**(Ver fórmula)**
en la que m representa un número entero de 0-2; y cuando m es 0, R22 presenta el mismo significado que R10; cuando m es 1, R22 presenta el mismo significado que R11; y 20 cuando m es 2, R22 presenta el mismo significado que R11, o representa -OR23, en el que R23 presenta el mismo significado que R10 o -NR24R25, en el que R24 y R25, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el mismo significado que R10, o R24 y R25 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido o -COR26, en el 25 que R26 presenta el mismo significado que R10, o representa -OR27 en el que R27 presenta el mismo significado que R10 o -NR28R29, en el que R28 y R29, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el mismo significado que R10, o R28 y R29 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido; o cualquiera de dos adyacentes
30 de R3, R4, R5 y R6 se combinan entre sí para representar metilendioxilo o etilendioxilo; o cualquiera de dos adyacentes de R3, R4, R5 y R6 se combinan junto con los dos átomos de carbono adyacentes para formar un anillo fenilo sustituido o no sustituido; o R3 y R4, R4 y R5, o R5 y R6 se combinan junto con los dos átomos de carbono adyacentes para representar
35
**(Ver fórmula)**
en la que A representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -NR30-, en el que R30 presenta el mismo significado que R10; y Q1 presenta el mismo significado que
R10
, o representa -NR31R32, en el que R31 y R32, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el mismo significado que R10, o R31 y R32 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido, o -SR33, en el que R33 presenta el mismo significado que R10; o
**(Ver fórmula)**
5
en la que R34 y R35, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el
mismo significado que R10; y Q2 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o
=N-CN, o
10
**(Ver fórmula)**
en la que R36 presenta el mismo significado que R10;
15 Z representa un átomo de nitrógeno o C-R7, en el que R7 presenta el mismo significado que R10, o representa un átomo de halógeno, -OR37, en el que R37 presenta el mismo significado que R10; -SR38, en el que R38 presenta el mismo significado que R10 , o -NR39R40 en el que R39 presenta el mismo significado que R10 y R40 presenta el mismo significado que R10, o R39 y R40 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente
20 para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido;
Y representa un átomo de nitrógeno o C-R8, en el que R8 presenta el mismo significado que R7; y 25 X representa un átomo de nitrógeno o C-R9 en el que R9 representa un átomo de hidrógeno o -COOR41, en el que R41 presenta el mismo significado que R18 ,
siempre que por lo menos uno de X, Y y Z represente un átomo de nitrógeno,
30 en el que el(los) sustituyente(s) (i) en el grupo alquilo sustituido, el grupo alquenilo sustituido y el grupo alquinilo sustituido es(son) igual(es) o diferente(s), y presenta(n) de uno a tres sustituyentes(s) seleccionados de entre un grupo constituido por un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
35 alicíclico, un grupo arilo, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo carboxilo, un grupo
formilo, R42CO-E1-, en el que E1 representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno, y R42 representa un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico o-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino,
- NR43R44, en el que R43 y R44, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcanoílo, un grupo alcanoílo alicíclico, un grupo carbonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenoílo, un grupo alquinoílo, un grupo aroílo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, un grupo heteroarilalquilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo alicíclico, un grupo hidroxicarbonilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo heteroariloxicarbonilo, un grupo heteroarilalcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo alicíclico, un grupo sulfonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo o un grupo heteroarilalquilsulfonilo; un grupo ureido, un grupo tioureido, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo alcoxicarbonilamino alicíclico, un grupo hidroxicarbonilamino sustituido heterocíclico Oalicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilamino, un grupo alquiniloxicarbonilamino, un grupo ariloxicarbonilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilamino, un grupo heteroariloxicarbonilamino, un grupo heteroarilalcoxicarbonilamino, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo sulfo, un grupo trifluorometilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo alicíclico, un grupo sulfinilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo heteroarilalquilsulfinilo, -SO2R45, en el que R45 representa un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico o-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido
o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino; un grupo alquilsulfoniloxilo, un grupo alquilsulfoniloxilo alicíclico, un grupo sulfoniloxilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfoniloxilo, un grupo alquinilsulfoniloxilo, un grupo arilsulfoniloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfoniloxilo, un grupo heteroarilsulfoniloxilo, un grupo mercapto y -S-G1-R46, en el que G1 representa un enlace sencillo, CO o SO2; y R46 presenta un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilalquilo;
en el que el(los) sustituyente(s) (ii) en el grupo alquilo alicíclico sustituido, el grupo heterocíclico alicíclico sustituido, el grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido, el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno sustituido, el grupo arilo sustituido, el grupo aralquilo sustituido, el grupo heteroarilo sustituido, el grupo heteroarilalquilo sustituido y el anillo fenilo sustituido es(son) iguales o diferentes, y presenta(n) de uno a tres sustituyente(s) seleccionado(s) de entre un grupo constituido por un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo metilendioxilo, -(OCH2CH2)nO-, en el que n representa un número entero de 1 a 6, un grupo trimetileno, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo azido, un grupo tiocianato, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo carboxilo, un grupo formilo, R47CO-E2-, en el que E2 representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno; y R47 representa un grupo alquilo, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino; -NR48R49 , en el que R48 y R49, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcanoílo, un grupo alcanoílo alicíclico, un grupo carbonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenoílo, un grupo alquinoílo, un grupo aroílo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, un grupo heteroarilalquilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo alicíclico, un grupo hidroxicarbonilo sustituido heterocíclico Oalicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo heteroariloxicarbonilo, un grupo heteroarilalcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo alicíclico, un grupo sulfonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo o un grupo heteroarilalquilsulfonilo; -CBNRxRy, en el que B representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y Rx y Ry, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilalquilo; un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo alcoxicarbonilamino alicíclico, un grupo hidroxicarbonilamino sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilamino, un grupo alquiniloxicarbonilamino, un grupo ariloxicarbonilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilamino, un grupo heteroariloxicarbonilamino, un grupo heteroarilalcoxicarbonilamino, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo sulfo, un grupo trifluorometilsulfinilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfinilo alicíclico, un grupo sulfinilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo heteroarilalquilsulfinilo, -SO2R50, en el que R50 representa un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido
o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino; un grupo alquilsulfoniloxilo, un grupo alquilsulfoniloxilo alicíclico, un grupo sulfoniloxilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfoniloxilo, un grupo alquinilsulfoniloxilo, un grupo arilsulfoniloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfoniloxilo, un grupo heteroarilsulfoniloxilo, un grupo mercapto o -S-G2-R51 (en el que G2 representa un enlace sencillo, CO o SO2; y R51 representa un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilalquilo; un grupo arilazo sustituido o no sustituido, y un grupo heteroarilazo;
en el que en la definición anterior de sustituyente(s) (i) e (ii), el(los) sustituyente(s) en el grupo alquilo sustituido y el grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico sustituido se selecciona(n) de entre un grupo constituido por un grupo hidroxilo, un grupo oxo y -NR52R53, en el que R52 y R53, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo o un grupo alcoxicarbonilo, o R52 y R53 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno;
en el que en la definición anterior de sustituyente(s) (i) e (ii), el(los) sustituyente(s) en el grupo alquilo alicíclico sustituido, el grupo arilo sustituido, el grupo ariloxilo sustituido, el grupo arilamino sustituido, el grupo aroílo sustituido, el grupo arilsulfonilo sustituido, el grupo ariloxicarbonilo sustituido, el grupo ariloxicarbonilamino sustituido, el grupo ariloxilo sustituido, el grupo arilsulfinilo sustituido, el grupo arilsulfoniloxilo sustituido y el grupo arilazo sustituido, se selecciona(n) de entre un grupo constituido por un grupo alquilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno y -NR54R55, en el que R54 y R55, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo
o un grupo heteroarilalquilo; y
en el que el grupo alquilo es el que presenta 1-16 átomos de carbono, el grupo alquilo alicíclico es el que presenta 3-12 átomos de carbono, el grupo heterocíclico alicíclico es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, el grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno formado con el átomo de nitrógeno adyacente es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por pirrolidinilo, piperidino, homopiperidino, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno formado con el átomo de nitrógeno adyacente es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por pirrolidinilo, piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolino, tiomorfolino, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo y benzotriazolilo, el grupo alquenilo es el que presenta 2-16 átomos de carbono, el grupo alquinilo es el que presenta 2-16 átomos de carbono, el grupo arilo es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, antrilo y pirenilo, el grupo aralquilo es el que presenta 7-15 átomos de carbono, el grupo heteroarilo es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y purinilo, el resto heteroarilo del grupo heteroarilalquilo presenta el mismo significado que el grupo heteroarilo anterior y el resto alquilo del mismo presenta el mismo significado que el grupo alquilo anterior;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que W es 1,4-piperazindiilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que x y z representan cada uno un átomo de nitrógeno, e Y es CH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R3 y R6 representan cada uno
un átomo de hidrógeno, y R4 y R5 representan cada uno un átomo de halógeno, un grupo OR12
alquilo sustituido o no sustituido u , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R12 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R2 representa un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 representa un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo, y V es un átomo de oxígeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 representa un grupo aralquilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, y V es un átomo de azufre, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Composición farmacéutica que comprende el compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización como medicamento.
11. Utilización del compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un agente para el tratamiento de arteriosclerosis, reobstrucción vascular, cáncer, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, hipertrofia de la íntima vascular, artritis adyuvante, psoriasis, antiangiopoyesis o fibrosis pulmonar.
12. Utilización del compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un agente para el tratamiento terapéutico de una enfermedad seleccionada de entre un grupo constituido por arteriosclerosis, reobstrucción vascular, cáncer y glomerulonefritis.
13. Utilización del compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un agente para el tratamiento terapéutico de la glomerulonefritis.
14. N-[4-(2,3,4,5-Tetrahidro-2-oxofuran-3-ilcarbamoil)-fenil]-4-(6,7-dimetoxi-4quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida, o su sal farmacéuticamente aceptable.
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