Un compuesto de formula (XVIII): o una de sus sales farmaceuticamente aceptables,

en las que: X es CH o N; R29 es un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido en uno o mas atomos de carbono con uno o mas R11; y donde si el heteroarilo comprende un resto -NH-, el hidrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R8; R1 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-6; donde R1 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o mas R6; el anillo B es carbociclilo o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R14; R5 se selecciona entre hidroxi, alcoxiC1-6, -N(R15)(R16) y un heterociclilo unido a nitrogeno; donde dicho alcoxi C1-6 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o mas R17; y donde si dicho heterociclilo unido a nitrogeno contiene un resto NH, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R18; R6, R11 y R17 son sustituyentes en carbono y cada uno se selecciona independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N(alquil C1-6)amino, N,N(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N(alquil C1- 6)carbamoilo, N,N(alquil C1-6)2carbamoilo, alquil C1-6-S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, N(alquil C1-6)sulfamoilo, N,N(alquil C1-6)2sulfamoilo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclilo o heterociclilo; donde R6 , R11 y R17 independientemente unos de otros pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o mas R19; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20; R15 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, carbociclilo o heterociclilo; donde R15 y R16 independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o mas R21; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto NH, ese nitrogeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R22; R8 y R2, R14, R18, R20 2 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcanoilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, N(alquil C1-6)carbamoilo, N,N(alquil C1-6)carbamoilo, bencilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo; donde R8, R14, R18, R20 y R22 independientemente unos de otros pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o mas R23; y R19, R21 y R23 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, NmetilNetilamino, acetilamino, Nmetilcarbamoilo, Netilcarbamoilo, N,Ndimetilcarbamoilo, N,Ndietilcarbamoilo, NmetilNetilcarbamoilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, Nmetilsulfamoilo, Netilsulfamoilo, N,Ndimetilsulfamoilo, N,Ndietilsulfamoilo o NmetilNetilsulfamoilo

principalmente por mutaciones en la diana (DNA girasa y topoisomerasa IV) se está transformando en un problema cada vez mayor en diversos organismos, incluyendo S. aureus y Streptococcus pneumoniae (Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538). Además, las quinolonas, como clase química, sufren de efectos colaterales tóxicos, incluyendo artropatía que previene su uso en niños (Lipsky, B. A. y Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364). Además, el potencial de cardiotoxicidad, según lo pronosticado por prolongación del intervalo QTc, se ha citado como una preocupación en cuanto a la toxicidad de las quinolonas.

Existen varios inhibidores de DNA girasa elaborados a partir de productos naturales que se conocen y que compiten con ATP para la unión de la subunidad GyrB (Maxwell, A. y Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283303). Las cumarinas son productos naturales aislados de Streptomyces spp., cuyos ejemplos son novobiocina, clorobiocina y coumermicina Al. Si bien estos compuestos son inhibidores potentes de DNA girasa, su utilidad terapéutica es limitada debido a la toxicidad en las eucariotas y a la mala penetración en las bacterias gramnegativas (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109). Otra clase de compuestos elaborada a partir de productos naturales que se dirige a la subunidad GyrB consiste en ciclotialidinas, que se aíslan de Streptomyces filipensis (Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36). A pesar de la potente actividad contra DNA girasa, la ciclotialidina es un agente antibacteriano deficiente que muestra actividad solamente contra algunas especies eubacterianas (Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661).

Los inhibidores sintéticos que se dirigen a la subunidad B de DNA girasa y topoisomerasa IV se conocen en la técnica. Por ejemplo, los compuestos que contienen cumarina se describen en la solicitud de patente número WO 99/35155, los compuestos heteroaromáticos bicíclicos 5,6 se describen en la solicitud de patente WO 02/060879, y los compuestos de pirazol se describen en la solicitud de patente WO 01/52845 (patente estadounidense US6,608,087). AstraZeneca también ha publicado ciertas solicitudes que describen los compuestos antibacterianos: WO2005/026149, WO2006/087544, WO2006/087548, WO2006/087543, WO2006/092599 y WO2006/092608.

Hemos descubierto una nueva clase de compuestos que son útiles para inhibir la DNA girasa y /o la topoisomerasa

IV.

De acuerdo con la presente invención, se provee un compuesto de fórmula (XVIII):

**(Ver fórmula)**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que:

Xes CH oN;

R29 es un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, donde el arilo o el heteroarilo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más R11; y donde si el heteroarilo comprende un resto -NH-, el hidrógeno... [Seguir leyendo]

1

. Un compuesto de fórmula (XVIII):

**(Ver fórmula)**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que:

ºº Xes CH oN;

R29 es un arilo de 6 miembros o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más R11; y donde si el heteroarilo comprende un resto -NH-, el hidrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R8;

R1 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-6; donde R1 puede estar

ººº opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R6;

el anillo B es carbociclilo o heterociclilo; donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R14;

R5 se selecciona entre hidroxi, alcoxiC1-6, -N(R15)(R16) y un heterociclilo unido a nitrógeno; donde dicho alcoxi C1-6 puede estar opcionalmente sustituido en carbono con uno o más R17; y donde si dicho heterociclilo unido a nitrógeno

ººº contiene un resto NH, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R18;

R6, R11 y R17 son sustituyentes en carbono y cada uno se selecciona independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alcanoiloxi C1-6, N(alquil C1-6)amino, N,N(alquil C1-6)2amino, alcanoilamino C1-6, N(alquil C16)carbamoílo, N,N(alquil C1-6)2carbamoílo, alquil C1-6-S(O)a donde a es 0 a 2, alcoxicarbonilo C1-6,

ººº alcoxicarbonilamino C1-6, N(alquil C1-6)sulfamoílo, N,N(alquil C1-6)2sulfamoílo, alquilsulfonilamino C1-6, carbociclilo o heterociclilo; donde R6 , R11 y R17 independientemente unos de otros pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R19; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, dicho nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R20;

R15

y R16 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, carbociclilo o

ººº heterociclilo; donde R15 y R16 independientemente uno del otro pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R21; y donde si dicho heterociclilo contiene un resto NH, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R22;

R8 y R22

, R14, R18, R20 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcanoílo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, N(alquil C1-6)carbamoílo, N,N(alquil C1-6)carbamoílo, bencilo,

ººº benciloxicarbonilo, benzoílo y fenilsulfonilo; donde R8, R14, R18, R20 y R22 independientemente unos de otros pueden estar opcionalmente sustituidos en carbono con uno o más R23; y

y R23

R19, R21 se seleccionan independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, amino, carboxi, carbamoílo, mercapto, sulfamoílo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, acetilo, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, NmetilNetilamino, acetilamino, Nmetilcarbamoílo, Netilcarbamoílo, N,Ndimetilcarbamoílo,

ººº N,Ndietilcarbamoílo, NmetilNetilcarbamoílo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo, etilsulfonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, Nmetilsulfamoílo, Netilsulfamoílo, N,Ndimetilsulfamoílo, N,Ndietilsulfamoílo o NmetilNetilsulfamoílo.

2. Un compuesto de fórmula (XVIII), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, donde R29 se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, tiazolilo y fenilo, donde el piridinilo, tiazolilo o fenilo

ººº puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más R11 .

3. Un compuesto de fórmula (XVIII), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R11 es un halo, un alquilo C1-4-4, un haloalquilo C1-4 o fenilo.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, donde dicho compuesto es un compuesto de acuerdo con la fórmula (XVIII):

**(Ver fórmula)**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que:

ºº X es CH o N;

el anillo B se selecciona del grupo que consiste en tiazolilo, piridilo, 1,3-benzotiazolilo, fenilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 4-oxo-1H-quinolinilo 2-oxo-1H-piridilo;

R5 es hidroxi, amino, un alcoxi C1-4, un N-(alquil C1-4)amino, un N,N-(alquil C1-4)amino o un N-(cicloalquil C3-6)amino, donde el alcoxi C1-4 está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más R17; y donde N

ººº (alquil C1-4)amino, N,N-(alquil C1-4)amino o . N-(cicloalquil C3-6)amino puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más R21; y

R29 se selecciona del grupo que consiste en piridilo, tiazolilo y fenilo, donde el piridilo, tiazolilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono con uno o más R11; y donde si R29 es tiazolilo, el hidrógeno del resto -NH-puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de R8.

ººº 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en la producción de un efecto antibacteriano en un animal de sangre caliente.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, o una de sus sales farmacéuticamente

ººº aceptables, para uso en la inhibición de DNA girasa y/o topoisomerasa IV bacteriana en un animal de sangre caliente.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una infección bacteriana en un animal de sangre caliente.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, o una de sus sales farmacéuticamente

ººº aceptables, para uso en el tratamiento de neumonías extrahospitalarias, neumonías intrahospitalarias, infecciones de la piel y de la estructura de la piel, exacerbación aguda de bronquitis crónica, sinusitis aguda, otitis media aguda, septicemia asociada a un catéter, neutropenia febril, osteomielitis, endocarditis, infecciones de las vías urinarias, neumonías por estreptococos resistentes a la penicilina, Staphilococcus aureus resistentes a la meticilina, Staphylococcus epidermis resistente a la meticilina o enterococos resistentes a la vancomicina.