COMPUESTOS DE FTALAZINA, AZA Y DIAZAFTALAZINA Y MÉTODOS DE USO.

Compuesto de fórmula I: **Fórmula** o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que cada uno de A1, A2, A3, A4, A5 y A6, independientemente, es CR3 o N, siempre que no más dos de A3, A4, A5 y A6 sean N; L1 es -C(O)NR6-, -NR6C(O)-, -NR6C(O)NR6-, -S(O)2NR6-, -NR6S(O)2NR6- o -NR6S(O)2-, en los que R6 es H o alquilo C1-4; R1 es -(CR7R7)nX en el que X es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-6, O-alquilo C1-10 o S-alquilo C1-10 y n es 0, 1 ó 2, el resto alquilo C1-10 y cicloalquilo C3-6 en cada uno opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(O)R7, C(O)R8, C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, NR7C(O)R8, NR7C(O)NR7R8, S(O)2R7, S(O)2NR7R7, NR7S(O)2NR7R7, NR7S(O)2R7, S(O)2R8, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R8 o un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, estando dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes de R7, R8 o R9; R2 es H, halógeno, haloalquilo, NO2, CN, alquilo C1-10, O-alquilo C1-10, S-alquilo C1-10, NH-alquilo C1-10, C(O)-alquilo C1-10; cada R3, independientemente, es H, halógeno, haloalquilo, NO2, CN, alquilo C1-10, O-alquilo C1-10, S-alquilo C1-10, NH-alquilo C1-10, C(O)-alquilo C1-10; R4 es un sistema de anillos parcial o totalmente saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-4 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N, o S, estando dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes adicionales de R7, R8, R9, NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(O)R7, C(O)R8, C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, OC(O)NR7R8, NR7C(O)R7, NR7C(O)R8, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)NR7R8, NR7(COOR7), NR7(COOR8), S(O)2R7, S(O)2R8, S(O)2NR7R8, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R7 o NR7S(O)2R8; R5 es H, halógeno, haloalquilo, NO2, CN, alquilo C1-10, O-alquilo C1-10, S-alquilo C1-10, NH-alquilo C1-10, C(O)-alquilo C1-10; R7 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10, comprendiendo cada uno de los alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-10 opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(O)R8, OC(O)R8, COOR8, C(O)R9, OC(O)R9, COOR9, C(O)NR8R9, C(O)NR9R9, NR9C(O)R8, NR9C(O)R9, NR9C(O)NR8R9, NR9C(O)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(O)NR8R9, OC(O)NR9R9, S(O)2R8, S(O)2NR8R9, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, NR9S(O)2NR8R9, NR9S(O)2NR9R9, NR9S(O)2R8, NR9S(O)2R9, R8 o R9; R8 es un sistema de anillos parcial o totalmente saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando cada anillo de dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(O)R9, COOR9, C(O)NR9R9, NR9C(O)R9, NR9C(O)NR9R9, OC(O)NR9R9, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, NR9S(O)2R9, o un anillo de átomos de carbono parcial o totalmente saturado o insaturado de 5-6 miembros incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9; alternativamente, R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de átomos de carbono saturado o parcial o totalmente insaturado monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 7-10 miembros incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9; R9 es H, halógeno, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos saturado o parcial o totalmente insaturado monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, estando sustituido cada uno de los alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y cada anillo de dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; y p es 0, 1, 2 ó 3

La invención se refiere en general al campo de agentes farmacéuticos y, más específicamente, a compuestos farmacéuticamente activos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos, para tratar diversos trastornos, incluyendo enfermedades mediadas por TNF-, IL-1, IL-6 y/o IL-8 y otras enfermedades, tales como inflamación y dolor. La invención también se refiere a productos intermedios y procedimientos útiles en la preparación de tales compuestos.

Las proteínas cinasas representan una gran familia de enzimas, que catalizan la fosforilación de sustratos de proteína diana. La fosforilación es habitualmente una reacción de transferencia de un grupo fosfato del ATP al sustrato de proteína. Los puntos comunes de unión para el grupo fosfato al sustrato de proteína incluyen, por ejemplo, un residuo de tirosina, serina o treonina. Debido a su actividad en numerosos procesos celulares, las proteínas cinasas han surgido como dianas terapéuticas importantes.

Las proteínas cinasas desempeñan un papel central en la regulación y el mantenimiento de una amplia variedad de procesos celulares y la función celular. Por ejemplo, la actividad cinasa actúa como interruptores moleculares que regulan la producción de citocinas inflamatorias por medio de diversas rutas. Se ha observado la producción de citocinas descontrolada o excesiva en muchos estados patológicos, y particularmente en los relacionados con inflamación. Se ha notificado que la proteína cinasa p38 participa en la regulación de citocinas proinflamatorias, incluyendo, interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral  (TNF-), que se secretan por una variedad de células, tales como monocitos y macrófagos, en respuesta a muchos estímulos inflamatorios (por ejemplo, lipopolisacáridos - LPS) o estrés celular externo (por ejemplo, choque osmótico y de peróxido).

Se han implicado niveles elevados de TNF- por encima de los niveles basales en mediar o exacerbar varios estados patológicos incluyendo artritis reumatoide; artrosis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de deficiencia respiratoria del adulto (SDRA); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerosa; anafilaxia; dermatitis de contacto; asma; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo II; enfermedades de resorción ósea; reacción injerto contra huésped; lesión por reperfusión/isquemia; aterosclerosis; traumatismo craneoencefálico; esclerosis múltiple; meningoencefalitis; septicemia; choque séptico; síndrome del choque tóxico; fiebre, y mialgias debidas a infección. VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus del herpes (incluyendo VHS-1, VHS-2), y herpes zóster también se exacerban por el TNF-.

Se ha notificado que el TNF- desempeña un papel en traumatismo craneal, accidente cerebrovascular e isquemia. Por ejemplo, en modelos animales de traumatismo craneal (de rata), los niveles de TNF- aumentaban en el hemisferio contusionado (Shohami et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14:615 (1994)). En un modelo de rata de isquemia en el que se ocluyó la arteria cerebral media, aumentaron los niveles de ARNm de TNF- del TNF- (Feurstein et al., Neurosci. Lett. 164:125 (1993)). Se ha notificado que la administración de TNF- en la corteza de la rata da como resultado una acumulación de neutrófilos significativa en capilares y adherencia en vasos sanguíneos pequeños. El TNF- promueve la infiltración de otras citocinas (IL-1, IL-6) y también quimiocinas, que promueven infiltración de neutrófilos en la zona de infarto (Feurstein, Stroke 25:1481 (1994)).

El TNF- parece desempeñar un papel en promover determinados ciclos de vida virales y estados patológicos asociadas con los mismos. Por ejemplo, el TNF- secretado por monocitos inducía niveles elevados de expresión de VIH en un clon de célula T infectada crónicamente (Clouse et al., J. Immunol. 142:431 (1989)). Lahdevirta et al., (Am. J. Med. 85:289 (1988)) discutieron el papel del TNF- en los estados asociados a VIH de caquexia y degradación muscular.

El TNF- está aguas arriba en la cascada de citocinas de inflamación. Como resultado, niveles elevados de TNF- pueden conducir a niveles elevados de otras citocinas inflamatorias y proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6 e IL-8. Se han implicado niveles elevados de IL-1 por encima de los niveles basales en mediar o exacerbar varios estados patológicos incluyendo artritis reumatoide; artrosis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de deficiencia respiratoria del adulto (SDRA); psoriasis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; anafilaxia; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo II; enfermedades de resorción ósea; lesión por reperfusión/isquemia; aterosclerosis; traumatismo craneoencefálico; esclerosis múltiple; septicemia; choque séptico y síndrome del choque tóxico. También se ven afectados por IL-1 virus sensibles a inhibición del TNF-, por ejemplo, VIH-1, VIH-2, VIH-3.

Se ha notificado que el antagonismo del TNF- es beneficioso para tratar la uveítis (Reiff et al, A&R 44:141145 (2001)); septicemia (Abraham, Lancet, 351:929 (1998)); lupus eritematoso sistémico (LES) (Aringer, A&R, 50:3161 (2004)); enfermedad de injerto contra huésped (Couriel, Curr. Opinion Oncology, 12:582 (2000)); polimiositis y dermatomiositis (Labiache, Rheumatology, 43:531 (2004)); diabetes tipo II (Ruan, Cytokine GF Review, 14:447 (2003)); enfermedad de Sjogren (Marriette, A&R, 50:1270 (2004)), sarcoidosis (Roberts, Chest, 124:2028 (2003)); granulomatosis de Wegener (WGET, New England J. Med., 352:351 (2005)) y disfunción cardiaca tras IM (Sugano et al, Mol. Cell Bioch., 266:127 (2004)). Además, se ha notificado que el TNF- desempeña un papel en SAPHO, fiebre periódica, policondritis recidivante, reticulohistiocitosis multicéntrica, síndrome de activación de macrófagos, síndrome de hiper IgD, fiebre familiar de Hibernia, piodermia gangrenosa, trastornos cocleovestibulares, penfigoide cicatrizal, enfermedades de hernias de disco intervertebral, amiloidosis, síndrome de CINCA, síndrome mielodisplásico, hepatitis alcohólica, y endometriosis. Finalmente, indicaciones que ya se han aprobado para un agente que modula los niveles de TNF- en el plasma, y/u otras citocinas proinflamatorias, incluyen sin limitación, enfermedad inflamatoria del intestino (EII), artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y AR juvenil.

El TNF- y la IL-1 parecen desempeñar un papel en la destrucción de células  pancreáticas y diabetes. Las células  pancreáticas producen insulina que ayuda a mediar la homeostasis de glucosa en sangre. El deterioro de células  pancreáticas a menudo acompaña a la diabetes tipo I. Pueden producirse anormalidades funcionales de células  pancreáticas en pacientes con diabetes tipo II. La diabetes tipo II se caracteriza por una resistencia funcional a insulina. Además, la diabetes tipo II también va acompañada a menudo por niveles elevados de glucagón en plasma y tasas aumentadas de producción de glucosa hepática. El glucagón es una hormona reguladora que atenúa la inhibición de gluconeogénesis del hígado por insulina. Se han encontrado receptores de glucagón en el hígado, riñón y tejido adiposo. Por tanto, antagonistas de glucagón son útiles para atenuar los niveles de glucosa en plasma (documento WO 97/16442, incorporado al presente documento como referencia en su totalidad). Antagonizando los receptores de glucagón, se cree que mejorará la receptividad de insulina en el hígado, disminuyendo de ese modo la gluconeogénesis y bajando la tasa de producción de glucosa hepática.

En modelos de artritis reumatoide en animales, inyecciones intraarticulares múltiples de IL-1 han conducido a una forma aguda y destructiva de artritis (Chandrasekhar et al., Clinical Immunol Immunopathol., 55:382 (1990)). En estudios usando células sinoviales reumatoides cultivadas, la IL-1 es un inductor más potente de estromelisina que el TNF- (Firestein, Am. J. Pathol., 140:1309 (1992)). En sitios de inyección local, se ha observado emigración de neutrófilos, linfocitos y monocitos. La emigración se atribuye a la inducción de quimiocinas (por ejemplo, IL-8), y la regulación por incremento de moléculas de adhesión (Dinarello, Eur. Cytokine Netw., 5:517-531 (1994)).

La IL-1 también parece desempeñar un... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

cada uno de A1, A2, A3, A4, A5 y A6, independientemente, es CR3 o N, siempre que no más dos de 5 A3, A4, A5 y A6 sean N;

L1 es -C(O)NR6-, -NR6C(O)-, -NR6C(O)NR6-, -S(O)2NR6-, -NR6S(O)2NR6- o -NR6S(O)2-, en los que R6 es H o alquilo C1-4;

R1 es -(CR7R7)nX en el que X es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-6, O-alquilo C1-10 o S-alquilo C1-10 y n es 0, 1 ó 2, el resto alquilo C1-10 y cicloalquilo C3-6 en cada uno opcionalmente sustituidos con 1-5 10 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(O)R7, C(O)R8, C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, NR7C(O)R8, NR7C(O)NR7R8, S(O)2R7, S(O)2NR7R7, NR7S(O)2NR7R7, NR7S(O)2R7, S(O)2R8, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R8 o un sistema de anillos monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6

15 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, estando dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes de R7, R8 o R9;

R2 es H, halógeno, haloalquilo, NO2, CN, alquilo C1-10, O-alquilo C1-10, S-alquilo C1-10, NH-alquilo C1-10, C(O)-alquilo C1-10;

cada R3, independientemente, es H, halógeno, haloalquilo, NO2, CN, alquilo C1-10, O-alquilo C1-10,20 S-alquilo C1-10, NH-alquilo C1-10, C(O)-alquilo C1-10;

R4 es un sistema de anillos parcial o totalmente saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-4 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N, o S, estando dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido

25 independientemente con uno o más sustituyentes adicionales de R7, R8, R9, NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(O)R7, C(O)R8, C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, OC(O)NR7R8, NR7C(O)R7, NR7C(O)R8, NR7C(O)NR7R7, NR7C(O)NR7R8, NR7(COOR7), NR7(COOR8), S(O)2R7, S(O)2R8, S(O)2NR7R8, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R7 o NR7S(O)2R8;

R5 es H, halógeno, haloalquilo, NO2, CN, alquilo C1-10, O-alquilo C1-10, S-alquilo C1-10, NH-alquilo 30 C1-10, C(O)-alquilo C1-10;

R7 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 o cicloalquenilo C4-10, comprendiendo cada uno de los alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10 y cicloalquenilo C4-10 opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(O)R8, OC(O)R8, COOR8, C(O)R9,

35 OC(O)R9, COOR9, C(O)NR8R9, C(O)NR9R9, NR9C(O)R8, NR9C(O)R9, NR9C(O)NR8R9, NR9C(O)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(O)NR8R9, OC(O)NR9R9, S(O)2R8, S(O)2NR8R9, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, NR9S(O)2NR8R9, NR9S(O)2NR9R9, NR9S(O)2R8, NR9S(O)2R9, R8 o R9;

R8 es un sistema de anillos parcial o totalmente saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, dicho sistema de anillos formado por 40 átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando cada anillo de dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes

de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(O)R9, COOR9, C(O)NR9R9, NR9C(O)R9, NR9C(O)NR9R9, OC(O)NR9R9, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, NR9S(O)2R9, o un anillo de átomos de carbono parcial o totalmente saturado o insaturado de 5-6 miembros incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;

alternativamente, R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de átomos de carbono saturado o parcial

o totalmente insaturado monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 7-10 miembros incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;

R9 es H, halógeno, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, oxo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos saturado o parcial o totalmente insaturado monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, estando sustituido cada uno de los alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y cada anillo de dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo; y

p es 0, 1, 2 ó 3.

2. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es CR3; y

R4 es un anillo seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridina, pirimidina, triazina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirrol, piperidina, piperizina, morfolina o pirano, de los que cada anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9.

3. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

A1 es CR3;

A2 es CR3;

L1 es -C(O)NR6-, -NR6C(O)-, -S(O)2NR6- o -NR6S(O)2-, en los que R6 es H o alquilo C1-4;

R1 es alquilo C1-10, ciclopropilo u O-alquilo C1-10, el resto alquilo C1-10 en cada uno y ciclopropilo opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina;

R2 es H o alquilo C1-10; y

R4 es un anillo seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridina, pirimidina, triazina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirrol, piperidina, piperizina, morfolina o pirano, de los que cada anillo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9;

R5 es H o alquilo C1-10;

R7 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10, comprendiendo cada uno de los alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 y cicloalquilo C3-10 opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C(O)R8, OC(O)R8, COOR8, C(O)R9, OC(O)R9, COOR9, C(O)NR8R9, C(O)NR9R9, NR9C(O)R8, NR9C(O)R9, NR9C(O)NR8R9, NR9C(O)NR9R9, NR9(COOR8), NR9(COOR9), OC(O)NR8R9, OC(O)NR9R9, S(O)2R8, S(O)2NR8R9, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, NR9S(O)2NR8R9, NR9S(O)2NR9R9, NR9S(O)2R8, NR9S(O)2R9, R8 o R9;

R8 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, de los que cada uno está opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C(O)R9, COOR9, C(O)NR9R9, NR9C(O)R9, NR9C(O)NR9R9, OC(O)NR9R9, S(O)2R9, S(O)2NR9R9, NR9S(O)2R9, o un anillo de átomos de carbono parcial o totalmente saturado o insaturado de 5-6 miembros incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9;

5 alternativamente, R7 y R8 tomados juntos forman un anillo de átomos de carbono saturado o parcial

o totalmente insaturado monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 7-10 miembros incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; y

R9 es H, halógeno, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo

10 C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos saturado o parcial o totalmente insaturado monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, estando cada uno de los

15 alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y el anillo de dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina,

20 diisopropilamina, bencilo o fenilo.

4. Compuesto según la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de A3, A4, A5 y A6, independientemente, es CR3; y

R4 es un ciclopropilo, ciclopentilo, imidazol, pirazol, triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol o tiadiazol, de los que cada uno está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9.

25 5. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene una fórmula II

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

L1 es -C(O)NR6-, -NR6C(O)-, -S(O)2NR6- o –NR6S(O)2-, en los que R6 es H o alquilo C1-4;

L2 es -O(CH2)n- o -(CH2)nO- en los que n es 0, 1 ó 2;

30 cada uno de R1a, R1b y R1c, independientemente, es H, halógeno, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, alquilo C1-10, comprendiendo opcionalmente 1-3 heteroátomos de N, O o S, NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(O)R7, C(O)R8, C(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)NR7R7, C(O)NR7R8, NR7C(O)R8, NR7C(O)NR7R8, S(O)2R7, S(O)2NR7R7, NR7S(O)2NR7R7, NR7S(O)2R7, S(O)2R8, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R8 o un anillo monocíclico de 3-6 miembros formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3

35 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9, alternativamente, dos cualquiera de R1a, R1b y R1c tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C3-6, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de R9;

R2 es H;

40 R3 es H, halógeno, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, alquilo C1-4, O-alquilo C1-4 u O-haloalquilo C1-4;

cada R3a, independientemente, es H, halógeno, CF3, OCF3, CN, OH, NO2, NH2, metilo, etilo, metoxilo o etoxilo; y

R4 es un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piridina, pirimidina, triazina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidropirrol, piperidina, piperizina, morfolina o pirano, de los que cada uno está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, acetilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillos parcial o totalmente saturado o insaturado monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 612 miembros, dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo;

R5 es H; y

p es O, 1 ó 2.

6. Compuesto según la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L1 es -C(O)NR6- o -S(O)2NR6-, en los que R6 es H o alquilo C1-4, y L2 es -O-.

7. Compuesto según la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R3a, independientemente, es H, halógeno, CF3, OCF3, CN, OH, NO2, NH2, metilo, etilo, metoxilo o etoxilo y p es 0 ó 1.

8. Compuesto según la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

L1 es -C(O)NR6- o -S(O)2NR6-, en los que R6 es H o alquilo C1-4;

L2 es -O-;

cada uno de R1a, R1b y R1c, independientemente, es H, halógeno, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, alquilo C110, comprendiendo opcionalmente 1-3 heteroátomos de N, O o S, o un anillo monocíclico de 3-6 miembros formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de R9, alternativamente, cualquier R1a y R1b tomado junto con el carbono al que está unido forma un anillo de ciclopropilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de R9;

R2 es H;

R3 es H, halógeno, CF3, OCF3, CN, OH, NO2, NH2, metilo, etilo, metoxilo o etoxilo;

cada R3a, independientemente, es H, halógeno, CF3, OCF3, CN, OH, NO2, NH2, metilo, etilo, metoxilo o etoxilo; y

R4 es un ciclopropilo, ciclopentilo, imidazol, pirazol, triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol o tiadiazol, de los que cada uno está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, acetilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillos parcial o totalmente saturado o insaturado monocíclico de 38 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo;

R5 es H;

p es 0 ó 1; y

R9 es H, halógeno, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos saturado o parcial o totalmente insaturado monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, dicho sistema de anillos formado por átomos de carbono incluyendo opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, estando cada uno de los alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y el anillo de dicho sistema de anillos opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halógeno, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de: N-3-isoxazolil-4-metil-3-(1-((1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; N-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-4-metil-3-(1-((1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-3-(1-((1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzamida; N-ciclopropil-3-(1-(etiloxi)-6-ftalazinil)-4-metilbenzamida; 4-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(1-((2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi-6-ftalazinil)benzamida; 4-cloro-N-(1-metiletil)-3-(1-((1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(1-metiletil)-3-(1-((2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(1-metiletil)-3-(1-(2-metilpropil)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(1-(((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(1-(((1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-(1-((2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(4-metil-1,3-oxazol-2-il)-3-(1-((2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(1-metiletil)-3-(1-(((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(1-metiletil)-3-(1-(((1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-3-(1-(((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-3-(1-(((1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; N-(1,1-dimetiletil)-4-metil-3-(1-(((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-(1-(((1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 3-(1-((2-fluoro-1-(fluorometil)etil)oxi)-6-ftalazinil)-4-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzamida; N-ciclopropil-3-(1-((2-fluoro-1-(fluorometil)etil)oxi)-6-ftalazinil)-4-metilbenzamida; 4-metil-3-(1-(1-metilpropil)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-3-(1-(1-metiletil)-6-ftalazinil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-(1-(((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-(1-(((1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-3-(1-(1-metiletil)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(1-(((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 3-(1-(1,1-dimetiletil)-6-ftalazinil)-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida; 4-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(1-((2S)-2-metil-1-pirrolidinil)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(1-(((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(1-(((1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(1-metilciclopropil)-3-(1-(1-metiletil)-6-ftalazinil)benzamida;

N-ciclopropil-3-(1-(1,1-dimetiletil)-6-ftalazinil)-4-metilbenzamida; 4-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-(1-(((1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-(1-(((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-(((1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-(((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; N-ciclopropil-3-(1-(2,2-dimetilpropil)-6-ftalazinil)-4-metilbenzamida; 3-(1-(2,2-dimetilpropil)-6-ftalazinil)-4-metil-N-(1-metilciclopropil)benzamida; 3-(1-(2,2-dimetilpropil)-6-ftalazinil)-4-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida; 4-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-(((1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(1-(((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 3-(1-(1,1-dimetiletil)-6-ftalazinil)-4-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzamida; 3-(1-(1,1-dimetiletil)-6-ftalazinil)-4-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida; 4-metil-N-1,3,4-tiadiazol-2-il-3-(1-(((1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-1,3,4-tiadiazol-2-il-3-(1-(((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-1,3-tiazol-2-il-3-(1-(((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-1,3-tiazol-2-il-3-(1-(((1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; 3-(1-(1,1-dimetiletil)-6-ftalazinil)-4-metil-N-(1-metilciclopropilbenzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-(1-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-6-ftalazinil)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-(1-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-6-ftalazinil)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-(1-(1-(trifluorometil)etenil)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(1-((1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(1-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(1-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil)-6-ftalazinil)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-(1-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(1-(R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-6-ftalazinil)benzamida; 4-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(1-(S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-6-ftalazinil)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-(1-((1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-6-ftalazinil)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-(1-((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)-6-ftalazinil)benzamida; N-ciclopropil-4-metil-3-(1-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil)-6-ftalazinil)benzamida; 3-(1-(1-fluoro-1-metiletil)-6-ftalazinil)-4-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)benzamida; 4-metil-N-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3-(1-((1R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil)-6-ftalazinil)benzamida; N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-(1-(((1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; N-ciclopropil-3-fluoro-4-metil-5-(1-(((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; N-etil-4-metil-3-(1-(((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida; y N,4-dimetil-3-(1-(((1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida.

10. Medicamento que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en el tratamiento de un estado o trastorno en un sujeto que resulta de la actividad anómala de p38.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielógena aguda o crónica, destrucción de células º pancreáticas, artrosis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), psoriasis, enfermedad de

5 Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerosa, anafilaxia, dermatitis de contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción ósea, reacción injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, lesión por reperfusión/isquemia, aterosclerosis, traumatismo craneoencefálico, esclerosis múltiple, meningoencefalitis, septicemia, choque septicémico, síndrome del choque tóxico, fiebre, mialgias debidas a

10 VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus del herpes o infección por herpes zóster o una combinación de los mismos en un sujeto.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide en un sujeto.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en la reducción de las 15 concentraciones en plasma de TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8 o una combinación de los mismos en un sujeto.

15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en el tratamiento de psoriasis o artritis psoriásica en un sujeto.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en el tratamiento de dolor en un sujeto.

20 17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en el tratamiento de espondilitis anquilosante, enfermedad inflamatoria del intestino, dolor inflamatorio, colitis ulcerosa, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome mielodisplásico, choque endotóxico, hepatitis C crónica o una combinación de los mismos en un sujeto.

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para su uso en el tratamiento de inflamación.

25 19. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la preparación de un medicamento para: el tratamiento de un estado o trastorno en un sujeto que resulta de la actividad anómala de p38; el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielógena aguda o crónica, destrucción de células º pancreáticas, artrosis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA),

30 psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerosa, anafilaxia, dermatitis de contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción ósea, reacción injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, lesión por reperfusión/isquemia, aterosclerosis, traumatismo craneoencefálico, esclerosis múltiple, meningoencefalitis, septicemia, choque septicémico, síndrome del choque tóxico, fiebre,

35 mialgias debidas a VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus del herpes

o infección por herpes zóster o una combinación de los mismos en un sujeto; el tratamiento de artritis reumatoide en un sujeto; reducir concentraciones en plasma de TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8 o una combinación de los mismos en un sujeto; el tratamiento de psoriasis o artritis psoriásica en un sujeto; el tratamiento de dolor en un sujeto; el tratamiento de espondilitis anquilosante, enfermedad inflamatoria del intestino, dolor

40 inflamatorio, colitis ulcerosa, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome mielodisplásico, choque endotóxico, hepatitis C crónica o una combinación de los mismos en un sujeto; o el tratamiento de inflamación.

20. Procedimiento de preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, comprendiendo el procedimiento la etapa de hacer reaccionar un compuesto 8,

**(Ver fórmula)**

en el que A1, A2, L2, R1a, R1b, R1c, R2 y R5 son según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y X es un halógeno, con un ácido borónico que tiene una fórmula general

**(Ver fórmula)**

en la que A3, A4, A5, A6, L1 y R4 son según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9.

21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 que es N-ciclopropil-4-metil-3-(1-(((1S)-2,2,2trifluoro-1-metiletil)oxi)-6-ftalazinil)benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. Medicamento que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto según la reivindicación 21.