COMPUESTOS DE FENILMETIL BICICLOCARBOXIAMIDA SUSTITUIDOS.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fenilmetil biciclocarboxamida sustituidos y a su uso en terapia. Estos compuestos son particularmente útiles como moduladores del receptor VR1 (Vaniloide Tipo I) y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como dolor, neuralgia, neuropatías, lesión nerviosa, quemaduras, migrañas, síndrome del túnel carpiano, fibromialgia, neuritis, ciática, hipersensibilidad pélvica, enfermedad de vejiga, inflamación o similares en mamíferos, especialmente en seres humanos. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos anteriores. Técnica antecedente El receptor Vaniloide 1 (VR1) es un canal catiónico no selectivo regulado por ligando. Se cree que es un miembro de la superfamilia potencial de receptores transitorios. VR1 se reconoce como un nociceptor polimodal que integra múltiples estímulos de dolor, por ejemplo, calor nocivo, protones y vaniloides (European Journal of Physiology 451:151-159, 2005). La distribución principal de VR1 está en las fibras sensoriales (A y C), que son neuronas bipolares que tienen los cuerpos neuronales en ganglios sensoriales. Las fibras periféricas de estas neuronas enervan la piel, las membranas mucosas y casi todos los órganos internos. También se reconoce que VR1 existe en la vejiga, riñón, cerebro, páncreas y diversos tipos de órganos. Un conjunto de estudios que usan agonistas de VR1, por ejemplo capsaicina o resiniferatoxina, han sugerido que se cree que los nervios positivos para VR1 participan en una diversidad de respuestas fisiológicas, incluyendo la nocicepción (Clinical Therapeutics. 13(3): 338-395, 1991, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 314:410-421, 2005, y Neuroscience Letter 388: 75-80, 2005). Basándose tanto en la distribución tisular como en los papeles de VR1, los antagonistas de VR1 tendrían un buen potencial terapéutico. El documento WO2005070929 desvela derivados de amina heterocíclicos como ligandos de receptores vaniloides. El documento WO2005070885 desvela derivados de amina útiles como ligandos de receptores vaniloides. El documento WO2005003084 habla de análogos de 4-(metilsulfonilamino)fenilo que, según se expone, tienen actividad como antagonistas de VR1. El documento WO 2004069792 desvela derivados de amida derivada de quinolina útiles para la prevención o tratamiento, por ejemplo, de dolor inflamatorio, dolor de quemaduras, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y osteoartritis, que son moduladores del receptor vaniloide 1. El documento WO 2003080578 desvela derivados de urea heteroaromáticos que son moduladores del receptor vaniloide 1 usados para tratar enfermedades y afecciones en las que predomina el dolor y/o la inflamación. El documento WO 2003068749 desvela derivados de quinolina o isoquinolin carboxamida útiles como antagonistas del receptor vaniloide (VR1). El documento WO 2003014064 desvela derivados de amina útiles como antagonistas del receptor vaniloide 1. El documento WO 2002100819 desvela derivados de N-arilfenilacetamida como antagonistas del receptor vaniloide VR1, por ejemplo, para tratar dolor, manía y rinitis alérgica. El documento WO 2006051378 desvela una diversidad de derivados de N-sulfonilaminobencil-2-fenoxi amida como moduladores del receptor vaniloide. El documento JP11080107 desvela compuestos de amida como promotores de la formación de hueso para uso como agentes antiosteoporóticos. El documento WO2005033079 desvela derivados heterocíclicos útiles para tratar infecciones fúngicas. El documento WO03035621 desvela compuestos de naftil amida como inhibidores de proteína quinasa y fosfatasa para tratar, por ejemplo, diabetes, obesidad y pérdida de audición. Es deseable proporcionar nuevos antagonistas selectivos de VR1 con potente actividad de unión y buena estabilidad metabólica. Otras ventajas potenciales incluyen baja toxicidad, buena absorción, buena solubilidad, baja afinidad de unión a proteínas, baja interacción fármaco-fármaco, una actividad inhibidora reducida en el canal HERG y una prolongación de QT reducida. Breve divulgación de la invención Ahora se ha descubierto que ciertos derivados de carboxamida sustituidos son potentes antagonistas de VR1 con actividad analgésica por administración sistémica. La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) siguiente: 2   en la que cada uno de Y 1 e Y 2 es independientemente CH o N, Y 3 es CR 8 o N, con la condición de que sólo uno de Y 1 , Y 2 e Y 3 sea N; cada uno de R 1 y R 2 es independientemente hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) o hidroxialquilo(C1- C6); R 3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo(C1-C6), hidroxialquilo(C1-C6), hidroxialcoxi(C1-C6), alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alcoxi(C1-C6) o haloalquilo(C1-C6); R 4 es halógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), haloalquilo(C1-C6), hidroxialquilo(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), hidroxialcoxi(C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alcoxi(C1-C6), haloalquilsulfonilo(C1-C6), haloalquilsulfinilo(C1-C6), haloalquiltio(C1-C6), [alquil(C1-C6)]NH-, [alquil(C1-C6)]2N-, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; R 6 es hidroxi, hidroxialquilo(C1-C6), o alcoxi(C1-C6); R 5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo(C1-C6), hidroxialquilo(C1-C6) o alcoxi(C1-C6); R 7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo(C1-C6), hidroxialquilo(C1-C6) o alcoxi(C1-C6); R 8 es hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6) o haloalquilo(C1-C6); o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Descripción detallada de la invención Como se usa en el presente documento, el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor o cloro. Como se usa en el presente documento, las expresiones "alquilo (C1-C6)" y "alquilo (C1-C4)" se refieren a radicales saturados de cadena lineal o ramificada que tienen el número requerido de átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitación grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, butilo secundario, terc-butilo y 2-metilbutilo. Se prefieren grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, terc-butilo y 2-metilbutilo. Como se usa en el presente documento, la expresión "cicloalquilo(C3-C6)" se refiere a un anillo hidrocarburo no aromático, saturado o insaturado, que tiene el número requerido de átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitación, grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi(C1-C6)" se refiere a alquil(C1-C6)-O- en el que el radical alquilo(C1-C6) es como se ha definido anteriormente, incluyendo, pero sin limitación metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Se prefieren grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi y tercbutoxi. Como se usa en el presente documento, el término "hidroxialquilo(C1-C6)" se refiere a un radical alquilo(C1-C6) como se ha definido anteriormente que está sustituido con al menos un grupo hidroxi, incluyendo, pero sin limitación, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxi n-propilo, hidroxi iso-propilo (por ejemplo, 1-hidroxi-1,1-dimetilmetilo), hidroxi nbutilo, hidroxi iso-butilo, hidroxibutilo secundario y hidroxi terc-butilo. Se prefieren grupos hidroxietilo, hidroxietilo, hidroxi n-propilo, hidroxi iso-propilo (por ejemplo, 1-hidroxi-1,1-dimetilmetilo), hidroxi n-butilo e hidroxi terc-butilo. Como se usa en el presente documento, el término "hidroxialcoxi(C1-C6)" se refiere a un radical alcoxi(C1-C6) como se ha definido anteriormente que está sustituido con un grupo hidroxi, incluyendo, pero sin limitación, hidroximetoxi, hidroxietoxi, hidroxi n-propoxi, hidroxi iso-propoxi, hidroxi n-butoxi, hidroxi iso-butoxi, hidroxi sec-butoxi y hidroxi tercbutoxi. Son grupos hidroxi preferidos hidroximetoxi, hidroxietoxi, hidroxi n-propoxi y hidroxi n-butoxi. Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6)" se refiere a un radical alquilo(C1- C6) como se ha definido anteriormente que está sustituido con un grupo alcoxi(C1-C6) como se ha definido anteriormente. Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi(C1-C6)-alcoxi(C1-C6)" se refiere a un radical alcoxi(C1-C6) como se ha definido anteriormente que está sustituido con alcoxi(C1-C6) como se ha definido anteriormente. Se prefieren grupos metoxi metoxi, metoxi etoxi o grupos etoxi etoxi. Como se usa en el presente documento, el término "hidroxialcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6)" se refiere a un radical alquilo(C1-C6) como se ha definido anteriormente que está sustituido con un grupo o radical hidroxialcoxi(C1-C6) como se ha definido anteriormente que está sustituido con un grupo hidroxialcoxi(C1-C4) como se ha definido anteriormente. Como se usa en el presente documento el término "haloalquilo(C1-C6)" y "haloalquilo(C1-C4)" se refiere a un radical alquilo(C1-C6) o alquilo... [Seguir leyendo]

en la que cada uno de Y 1 e Y 2 es independientemente CH o N, Y 3 es CR 8 o N, con la condición de que solo uno de Y 1 , Y 2 e Y 3 sea N; cada uno de R 1 y R 2 es independientemente hidrógeno, alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6) o hidroxialquilo(C1- C6); R 3 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo(C1-C6), hidroxialcoxi(C1-C6), alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alcoxi(C1-C6) o haloalquilo(C1-C6); R 4 es halógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), haloalquilo(C1-C6), hidroxialquilo(C1-C6), haloalcoxi(C1-C6), hidroxialcoxi(C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alcoxi(C1-C6), haloalquilsulfonilo(C1-C6), halo(C1- C6) alquilsulfinilo, haloalquiltio(C1-C6), [alquil(C1-C6)]NH-, [alquil(C1-C6)]2N-, azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo; R 6 es, hidroxi, hidroxialquilo(C1-C6) o alcoxi(C1-C6); R 5 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo(C1-C6), hidroxialquilo(C1-C6) o alcoxi(C1-C6); R 7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo(C1-C6), hidroxialquilo(C1-C6) o alcoxi(C1-C6); R 8 es hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-C6) o haloalquilo(C1-C6); o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y 1 es N, Y 2 es CH e Y 3 es CH. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y 1 es CH, Y 2 es N e Y 3 es CH. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y 1 es CH, Y 2 es CH, Y 3 es N. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y 1 es CH, Y 2 es CH, Y 3 es CH. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R 1 y R 2 es independientemente hidrógeno o alquilo(C1-C6). 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 1 es hidrógeno o metilo y R 2 es hidrógeno. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 1 es metilo y R 2 es hidrógeno. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 3 es hidrógeno. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 4 es alquilo(C1-C6) o haloalquilo(C1-C6). 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 4 es terc-butilo, trifluorometilo o 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 6 es hidroxi, hidroximetilo o metoxi. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 7 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo(C1- C6) o alcoxi(C1-C6). 52   14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 7 es hidrógeno o halógeno. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 7 es hidrógeno, flúor, cloro o bromo. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 5 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo(C1- C6) o alcoxi(C1-C6). 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R 5 es hidrógeno, metilo o metoxi. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionándose dicho compuesto entre, 6-terc-butil-N-[(1R)-1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)etil]-2-naftamida; 6-terc-butil-N-[(1R)-1-(2-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)etil]-2-naftamida; 6-terc-butil-N-(2-cloro-4-hidroxi-5-metilbencil)quinolin-2-carboxamida; N-[(1R)-1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)etil]-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxamida; N-[(1R)-1-(2-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)etil]-7-(trifluorometil)quinolin-3-carboxamida; 2-terc-butil-N-[(1R)-1-(2-cloro-4-hidroxi-5-metoxifenil)etil]quinolin-6-carboxamida; 2-terc-butil-N-(2-cloro-4-hidroxi-5-metoxibencil)quinolin-6-carboxamida; N-(2-bromo-4-hidroxi-5-metoxibencil)-2-terc-butilquinolin-6-carboxamida; 2-terc-butil-N-[(1R)-1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)etil]quinolin-6-carboxamida; 2-terc-butil-N-[(1R)-1-(2-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)etil]quinolin-6-carboxamida; 2-terc-butil-N-[(1S)-1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)etil]quinolin-6-carboxamida; 2-terc-butil-N-[(1S)-1-(2-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)etil]quinolin-6-carboxamida; 2-terc-butil-N-{(1R)-1-[4-(hidroximetil)fenil]etil}quinolin-6-carboxamida; 2-terc-butil-N-(2-cloro-4-metoxi-5-metilbencil)quinolin-6-carboxamida; 2-terc-butil-N-(2-cloro-4-hidroxi-5-metilbencil)quinolin-6-carboxamida; 2-terc-butil-N-(2-fluoro-4-hidroxi-5-metilbencil)quinolin-6-carboxamida; N-[(1R)-1-(2-cloro-4-metoxi-5-metilfenil)etil]-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)quinolin-6-carboxamida N-[(1R)-1-(2-cloro-4-hidroxi-5-metilfenil)etil]-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)quinolin-6-carboxamida; N-{1-[2-fluoro-4-(hidroximetil)-5-metilfenil]etil}-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)quinolin-6-carboxamida y 2-terc-butil-N-[(1R)-1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)etil]quinolin-6-carboxamida. 19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para su uso como un medicamento. 20. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o un solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 21. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para uso en el tratamiento de una enfermedad para la que está indicado un antagonista de VR1. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la enfermedad se selecciona entre dolor, incluyendo dolor crónico, dolor agudo, dolor nociceptivo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, neuralgia postherpética, neuropatías, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con VIH, lesión nerviosa, dolor de artritis reumatoide, dolor de osteoartritis, quemaduras, dolor de espalda, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor dental, dolor de cabeza, migraña, síndrome del túnel carpiano, fibromialgia, neuritis, ciática, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico y dolor menstrual; enfermedad de vejiga, tal como incontinencia urinaria, síntomas del tracto urinario inferior, trastorno miccional, cólico renal y cistitis; inflamación, tal como quemaduras, artritis reumatoide y osteoartritis; enfermedad neurodegenerativa tal como ictus, dolor posterior a ictus y esclerosis múltiple; enfermedades del árbol respiratorio que tienen una contribución a los síntomas o patología producidos por el sistema nervioso aferente sensorial, tales como tos, broncoconstricción, irritación, inflamación y otras rutas en enfermedades de las vías respiratorias inferiores tales como asma y EPOC, así como las de las vías respiratorias superiores, tales como rinitis alérgica y sinusitis crónica; trastornos gastrointestinales, tales como enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE), disfagia, úlcera, síndrome del intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria del intestino (EII), colitis y enfermedad Crohn; isquemia, tal como isquemia cerebrovascular e isquemia cerebral aguda, emesis, tal como emesis inducida por quimioterapia para el cáncer; diabetes y obesidad. 23. Una combinación de un compuesto de fórmula (I) o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, y otro agente farmacológicamente activo. 24. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, y otro agente farmacológicamente activo. 53