Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** R1 representa uno o más sustituyentes independientes seleccionados de hidrógeno,

halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3, haloalcoxilo C1-C3, alquiltio, cicloalquilo C3-C6 o cicloalcoxilo C3-C6; R2 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3 o haloalcoxilo C1-C3; R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3 o haloalcoxilo C1-C3; R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; R4 y R5 representan hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3, alcoxilo C1- C3 o haloalcoxilo C1-C3

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos de 5-(heterociclil)alquil-N-(arilsulfonil)indol novedosos de fórmula (I), a sus derivados, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticamente aceptables que los 5 contienen.

La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de los compuestos novedosos anteriormente citados, sus derivados, estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticamente aceptables que los 10 contienen.

Estos compuestos son útiles en el tratamiento de diversos trastornos que están relacionados con funciones del receptor 5-HT6. Específicamente, los compuestos de esta invención son también útiles en el tratamiento de diversos trastornos del SNC, trastornos hematológicos, trastornos de alimentación, enfermedades asociadas a dolor, enfermedades 15 respiratorias, trastornos genitourinarios, enfermedades cardiovasculares y cáncer.

ANTECEDENTES Y TÉCNICA ANTERIOR DE LA INVENCIÓN

Se cree que diversos trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión, trastornos motores, etc., implican una perturbación del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT) o serotonina. La serotonina está localizada en los sistemas nerviosos 20 central y periférico y es conocida por afectar a muchos tipos de afecciones, incluyendo trastornos psiquiátricos, actividad motora, comportamiento de alimentación, actividad sexual y regulación neuroendocrina, entre otros. Los subtipos del receptor 5-HT regulan los diversos efectos de la serotonina. La familia del receptor 5-HT conocida incluye los subtipos de familia 5-HT1 (por ejemplo, 5-HT1A), familia 5-HT2 (por ejemplo, 5-HT2A), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-25 HT7.

El subtipo de receptor 5-HT6 se clonó por primera vez de tejido de rata en 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y.; Ward, R. P.; Hamblin, M. W., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327) y posteriormente de tejido humano (Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D. R., Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47-56). El receptor es un 30 receptor acoplado con proteína G (GPCR) acoplado positivamente con adenilato ciclasa (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J-C, Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268-276). El receptor se encuentra casi exclusivamente en las zonas del sistema nervioso central (SNC) tanto de ratas como de seres humanos. 35

Los estudios de hibridación in situ del receptor 5-HT6 en cerebro de rata usando ARNm indican la localización principal en las zonas de proyección de 5-HT, que incluyen cuerpo estriado, núcleo accumbens, tubérculo olfatorio y formación hipocámpica, (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffman, B. J.; Sibley, D. R.; Dorsa, D. M., Neuroscience,

1995, 64, 1105-1111). Se han observado los niveles más altos de ARNm del receptor 5-HT6 en tubérculo olfatorio, cuerpo estriado, núcleo accumbens, circunvolución dentada, así como en las regiones CA1, CA2 y CA3 del hipocampo. Se observaron niveles menores de ARNm del receptor 5-HT6 en la capa granular del cerebelo, en varios núcleos diencefálicos, amígdalas y la corteza. Las transferencias Northern han revelado que el ARNm del receptor 5-HT6 parece 5 estar presente exclusivamente en el cerebro, con poca evidencia de presencia en tejidos periféricos.

La alta afinidad de una serie de agentes antipsicóticos hacia el receptor 5-HT6, la localización de su ARNm en el núcleo estriado, tubérculo olfatorio y núcleo accumbens sugieren que algunas de las acciones clínicas de estos compuestos pueden estar mediadas 10 por este receptor. Su capacidad de unirse a una amplia gama de compuestos terapéuticos usados en psiquiatría, unida a su intrigante distribución en el cerebro, ha estimulado un interés significativo en nuevos compuestos que sean capaces de interaccionar con dicho receptor (Ref.: Sleight, A.J. et al. (1997) “5-HT6 and 5-HT7 receptors: molecular biology, functional correlates and possible therapeutic indications”, Drug News Perspect. 10, 214-224). Se están 15 haciendo esfuerzos significativos por comprender el posible papel del receptor 5-HT6 en psiquiatría, disfunción cognitiva, función y control motor, memoria o ánimo. Los compuestos que demuestran afinidad de unión por el receptor 5-HT6 son los más seriamente buscados tanto como auxiliares en el estudio del receptor 5-HT6 como agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo, véase Reavill C. y 20 Rogers D. C, Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(1): 104-109, Pharma Press Ltd.

Monsma F.J. et al. (1993) y Kohen, R. et al. (2001) han mostrado que varios compuestos antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, y compuestos antidepresivos atípicos tales como mianserina, tienen alta afinidad por el receptor 5-HT6. Estos hallazgos han conducido a la hipótesis de que el receptor 5-HT6 está implicado en la patogénesis y/o 25 tratamiento de trastornos afectivos. Los modelos de comportamiento relacionado con la ansiedad en roedor proporcionan resultados conflictivos sobre el papel del receptor 5-HT6 en la ansiedad. El tratamiento con antagonistas del receptor 5-HT6 aumenta el umbral de convulsiones en una prueba de choque electroconvulsivo máximo en rata [Stean, T. et al. (1999) “Anticonvulsant properties of the selective 5-HT6 receptor antagonist SB-271046 in the 30 rat maximal electroshock seizure threshold test”. Br. J. Pharmacol. 127, 13 IP; Routledge, C. et al. (2000) “Characterization of SB-271046: a potent, selective and orally active 5-HT6 receptor antagonist”. Br. J. Pharmacol. 130, 1606-1612]. Aunque esto indica que los receptores 5-HT6 podrían regular el umbral de convulsión, el efecto no es tan pronunciado como el de fármacos anticonvulsivos conocidos. 35

Nuestra comprensión de los papeles de los ligandos del receptor 5-HT6 está más avanzada en dos indicaciones terapéuticas en las que este receptor es probable que tenga un papel importante: déficit de aprendizaje y memoria y comportamiento de alimentación anormal. El papel exacto del receptor 5-HT6 está por establecer todavía en otras indicaciones del SNC tales como ansiedad; aunque un agonista de 5-HT6 ha alcanzado ensayos clínicos de fase I 40 recientemente, el papel exacto del receptor está por establecer todavía y es el foco de una significativa investigación. Hay muchos usos terapéuticos potenciales para ligandos del receptor 5-HT6 en seres humanos basándose en los efectos directos y en las indicaciones de estudios científicos disponibles. Estos estudios incluyen la localización del receptor, la afinidad de ligandos con una actividad in vivo conocida y diversos estudios animales realizados hasta 45 ahora. Preferiblemente, los compuestos antagonistas de receptores 5-HT6 son buscados como agentes terapéuticos.

Es un uso terapéutico potencial de moduladores de las funciones del receptor 5-HT6 la potenciación de la cognición y la memoria en enfermedades humanas tales como enfermedad de Alzheimer. Los altos niveles de receptor encontrados en estructuras tales como el 50 prosencéfalo, incluyendo núcleo caudado/putamen, hipocampo, núcleo accumbens y corteza,

sugieren un papel para el receptor en la memoria y cognición, puesto que estas zonas son conocidas por desempeñar un papel vital en la memoria (Gerard, C; Martres, M.P.; Lefevre, K.; Miquel, M. C; Verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; EI Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 207-219). La capacidad de ligandos del receptor 5-HT6 conocidos de potenciar la transmisión colinérgica apoya también su uso potencial en cognición (Bentey, J. C; 5 Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542).

Algunos estudios han encontrado que un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido aumentaba significativamente los niveles de glutamato y aspartato en la corteza frontal sin elevar los niveles de noradrenalina, dopamina ni 5-HT. Esta elevación selectiva de ciertos 10 compuestos neuroquímicos se observa durante la memoria y la cognición, y sugiere con fuerza un papel de los ligandos de 5-HT6 en la cognición (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P. British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (1), 23-26). Algunos estudios animales de memoria y aprendizaje con un antagonista selectivo de 5-HT6 conocido tienen algunos efectos positivos (Rogers, D. C; Hatcher,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que Ar representa fenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientes seleccionados de R1. 5

R1 representa uno o más sustituyentes independientes seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3, haloalcoxilo C1-C3, alquiltio, cicloalquilo C3-C6 o cicloalcoxilo C3-C6;

R2 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3 o haloalcoxilo C1-C3; 10

R3 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3 o haloalcoxilo C1-C3;

R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3;

R4 y R5 representan hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3 o haloalcoxilo C1-C3. 15

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3, haloalcoxilo C1-C3, alcoxialcoxilo C1-C3, hidroxialcoxilo C1-C3, alquiltio, cicloalquilo C3-C6 o cicloalcoxilo C3-C6.

3. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3 o haloalcoxilo C1-C3. 20

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3 o haloalcoxilo C1-C3.

5. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que ambos de R4 y R5 son hidrógeno.

6. El compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo constituido por: 25

diclorhidrato de 1-bencenosulfonil-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(4-metilbencenosulfonil)-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(4-fluorobencenosulfonil)-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(4-metoxibencenosulfonil)-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-[4-(1-metiletil)bencenosulfonil]-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol; 30

diclorhidrato de 1-(4-clorobencenosulfonil)-5-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

diclorhidrato de 1-(4-fluorobencenosulfonil)-5-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

diclorhidrato de 1-[(4-metiletil)bencenosulfonil]-5-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

diclorhidrato de 1-(4-metoxibencenosulfonil)-5-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

diclorhidrato de 1-(2,4-difluorobencenosulfonil)-5-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

diclorhidrato de 1-(4-bromobencenosulfonil)-5-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol; 5

diclorhidrato de 1-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-5-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

diclorhidrato de 1-(4-metilbencenosulfonil)-5-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

diclorhidrato de 1-(2,3-diclorobencenosulfonil)-5-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

diclorhidrato de 1-(2-bromobencenosulfonil)-5-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol,

diclorhidrato de 1-(4-clorobencenosulfonil)-5-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-bromo-1H-indol; 10

diclorhidrato de 1-bencenosulfonil-5-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(2,4-difluorobencenosulfonil)-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(2-cloro-5-trifluorometilbencenosulfonil)-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(2-bromobencenosulfonil)-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(2,3-diclorobencenosulfonil)-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol; 15

1-(4-clorobencenosulfonil)-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

diclorhidrato de 1-(3-trifluorometilbencenosulfonil)-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(4-clorobencenosulfonil)-3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(4-fluorobencenosulfonil)-3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

diclorhidrato de 1-(2,4-difluorobencenosulfonil)-3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-20 indol;

diclorhidrato de 1-(2-cloro-5-trifluorometilbencenosulfonil)-3-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-(4-fluorobencenosulfonil)-4-isopropoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

1-[4-(1-metiletil)bencenosulfonil]-4-isopropoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol; 25

diclorhidrato de 1-(4-fluorobencenosulfonil)-3-cloro-5-(piperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

diclorhidrato de 1-(2-bromobencenosulfonil)-5-(piperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

diclorhidrato de 1-(2,4-difluorobencenosulfonil)-3-cloro-5-(piperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

diclorhidrato de 1-(bencenosulfonil)-5-(piperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

diclorhidrato de 1-[4-(1-metiletil)bencenosulfonil]-5-(piperazin-1-ilmetil)-1H-indol; 30

1-(3-clorobencenosulfonil-5-(2,4-dimetilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

2-cloro-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1-(3-metilbencenosulfonil)-1H-indol;

2-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1-(3-metilbencenosulfonil)-1H-indol;

1-(3-clorobencenosulfonil)-3-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1-(4-metilbencenosulfonil)-6-trifluorometil-1H-indol; 35

1-(3-clorobencenosulfonil)-7-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol;

un estereoisómero de los mismos y/o una sal de los mismos.

7. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1

5

que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (a), en la que R, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula (I) de la reivindicación 1,

con un compuesto de arilsulfonilo de fórmula ArSO2Cl, en la que Ar representa fenilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes independientes seleccionados de R1; en 10 presencia de un disolvente inerte y una base apropiados a una temperatura adecuada.

8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que dichos disolventes inertes se seleccionan del grupo que comprende DMSO, DMF, acetonitrilo, THF, dietiléter y/o difeniléter.

9. El procedimiento según las reivindicaciones 7 y/u 8, en el que dichas bases se seleccionan de hidruros de metales alcalinos e hidruros de metales alcalinotérreos. 15

10. El procedimiento según la reivindicación 7, que comprende adicionalmente las etapas de: convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); retirar cualquier grupo protector o formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 6 para uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central relativo a o afectado por el receptor 5-HT6, 20 preferiblemente en el que dicho trastorno es un trastorno motor, trastorno de ansiedad, trastorno cognitivo o trastorno neurodegenerativo.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que dicho trastorno se selecciona del grupo constituido por trastorno por déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo; abstinencia de adicción a drogas, alcohol o nicotina; esquizofrenia y depresión; enfermedad de 25 Alzheimer; enfermedad de Parkinson; apoplejía o traumatismo craneoencefálico; trastorno de alimentación u obesidad.

13. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno del SNC, trastorno de alimentación, trastorno gastrointestinal, trastorno hematológico, enfermedad asociada a dolor, enfermedad respiratoria, trastorno genitourinario, enfermedad cardiovascular y cáncer.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el reivindicado en 5 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para uso como medicamento.