COMPUESTOS AROMÁTICOS BICÍCLICOS SUSTITUIDOS CON AMINOMETILO ADECUADOS PARA TRATAR TRASTORNOS QUE RESPONDEN A LA MODULACIÓN DEL RECEPTOR D3 DE DOPAMINA.

Un compuesto aromático bicíclico sustituido aminometilo de la fórmula I en donde Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo,

un radical heteroaromático unido a C de 5- o 6 miembros que comprende como miembros en el anillo 1, 2 o 3 heteroátomos que son, independientemente uno del otro, seleccionados de O, S y N, y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros en el anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de NR 8 , donde R 8 es H, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado, alquilcarbonilo C1-C4 o alquilcarbonilo C1-C4 fluorado, y donde el radical cíclico Ar puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes R a ; R a es halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6- alquilo C1-C6, alquenilo C2­ C6, alquenilo C2-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 fluorado, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6 fluorado, CN, nitro, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1­ C6 fluorado, alquilcarbonilamino C1-C8, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo C1-C6, carboxi, NH-C (O)- NR 4 R 5 , NR 4 R 5 , NR 4 R 5 -alquileno C1-C6, O-NR 4 R 5 , C(O)NR 4 R 5 , SO2NR 4 R 5 , fenilsulfonilo, benciloxi, fenilo, fenoxi, o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que comprende como miembros en el anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados de NR 9 , donde R 9 tiene uno de los significados para R 8 , SO, SO2 y CO, y donde los 5 últimos radicales mencionados R a puede llevar 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de hidroxi y los radicales R a ; X es un enlace covalente o N-R 2 , CHR 2 , CHR 2 CH2, N o C-R 2 ; Y es N-R 2a , CHR 2a , CHR 2a CH2 o CH2aCH2CH2; - - - - es un enlace sencillo o un enlace doble; E es CH2 o NR 3 ; R 1 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, cicloalquilmetilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4, formilo o alquilcarbonilo C1-C3; R 1a es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4 fluorado, R 2 y R 2a cada uno independientemente son H, CH3, CH2F, CHF2 o CF3 o R 1a y R 2 o R 1a y R 2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 o 3; R 3 es H o alquilo C1-C4; R 4 y R 5 independientemente uno del otro son H, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado o alcoxi C1-C4 o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros; R 6 y R 7 independientemente uno del otro son H o halógeno; y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los mismos

Antecedente de la invención La presente invención se relaciona con compuestos aromáticos bicíclicos sustituidos con aminometilo novedosos. Los compuestos poseen propiedades terapéuticas valiosas y son adecuados, en particular, para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor d3 de dopamina.

Las neuronas obtienen su información por vía de los receptores acoplados a la proteína G, inter alia. Un gran número de sustancias ejercen su efecto por vía de estos receptores. Uno de ellos es la dopamina. Existen hallazgos confirmados con respecto a la presencia de dopamina y su función fisiológica como un neurotransmisor. Los trastornos en el sistema trasmisor dopaminérgico resultan en enfermedades del sistema nervioso central que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson. Estas enfermedades, y otras, se tratan con fármacos que interactúan con los receptores de dopamina.

Hasta 1990, dos subtipos del receptor de dopamina han sido claramente definidos de forma farmacológica, a saber los receptores D1 y D2. Más recientemente, se encuentra un tercer subtipo, a saber el receptor D3 que parece mediar algunos de los efectos de antisicóticos y antiparquinsonianos (J.C. Schwartz et al., The Dopamina D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et

al., Drugs y Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology y Therapeutics 2001, 90, pp. 231-59 “The 20 Dopamina D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic y Antiparkinsonian Drugs”).

Desde entonces, se han dividido los receptores de dopamina en dos familias. Por un lado, existe el grupo D2, que consiste de los receptores D2, D3 y D4, y, por el otro, el grupo D1, que consiste de los receptores D1 y D6. Mientras que se distribuyen ampliamente los receptores D1 y D2, D3 parecen que se expresan regioselectivamente. Así, estos receptores se encuentran preferencialmente en el sistema límbico y las regiones de proyección del sistema de 25 dopamina mesolímbico, especialmente en el nucleus accumbens, pero también en otras regiones, tales como las amígdalas. Debido a esta expresión comparativamente regioselectiva, los receptores D3 se consideran como un objetivo que tiene pocos efectos secundarios y se asume que mientras que un ligando D3 selectivo tendría las propiedades de los antimicóticos conocidos, éste no tendría sus efectos secundarios neurológicos mediados por el receptor D2 de dopamina (P. Sokoloff et al., Localización y Función de the D3 Dopamina Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning y Characterización de a Novel Dopamina Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).

La WO 95/04713, WO 96/23760 y WO 97/45403 describen compuestos aromáticos bicíclicos sustituidos de amino que tienen una afinidad para el receptor D3 de dopamina. Algunos de estos compuestos poseen una cierta selectividad para el receptor D3 de dopamina en comparación con su afinidad para el receptor D2. Ellos por lo tanto 35 se han propuestos por ser adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central. Infortunadamente su afinidad y selectividad hacia el receptor D3 es solo moderada o su perfil farmacológico no es satisfactorio. Por consiguiente subsiste una necesidad continua para proporcionar nuevos compuestos, que ya sean tengan una alta afinidad y una selectividad mejorada. Los compuestos también deben tener buen perfil farmacológico, por ejemplo una alta relación en el plasma de cerebro, una alta biodisponibilidad, buena estabilidad metabólica o una inhibición

40 reducida de la respiración mitocondrial.

Resumen De La Invención

La invención se basa en el objeto de proporcionar compuestos que actúan como ligandos del receptor D3 de dopamina altamente selectivos. Este objeto se logra sorprendentemente por medio de los compuestos aromáticos bicíclicos sustituidos con aminometilo de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, un radical heteoaromático unido a C de 5 o 6 miembros que comprende como miembros en el anillo 1, 2 o 3 heteroátomos que son, independientemente uno del otro, seleccionados de O, S y N, y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 5 miembros saturado o insaturado, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros del anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de NR8, donde R8 es H, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado, alquilcarbonilo C1-C4

o alquilcarbonilo C1-C4 fluorado, y donde el radical cíclico Ar puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes Ra;

R8 es halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C8 fluorado, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6- alquilo C1-C6, alquenilo C2C6, alquenilo C2-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 fluorado, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6 fluorado, CN, nitro, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi C1-C6, alquilcarboniloxi C1C6 fluorado, alcoxicarbonilo C1-C6, carboxi, NH-C(O)-NR4R5, NR4R5, NR4R5-alquileno C1-C6, O-NR4R5, C (O)NR4R5, SO2NR4R5, fenilsulfonilo, benciloxi, fenilo, fenoxi, o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que comprende como miembros en el anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados de NR9, donde R9 tiene uno de los significados para R8, SO, SO2 y CO, y donde los 5 últimos radicales mencionados R8 puede llevar 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de hidroxi y los radicales R8; X es un enlace covalente o N-R2, CHR2, CHR2CH2, N o C-R2;

Y es N-R2a, CHR2a, CHR2aCH2 o CHR2aCH2CH2;

- --es un enlace sencillo o un enlace doble;

E es CH2 o NR3;

R1 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, cicloalquilmetilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo 25 C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo C1-C3;

R18es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4 fluorado,

R2 y R2a cada uno independientemente son H, CH3, CH2F, CHF2 o CF3 o R1a y R2 o R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 o 3; R3 es H o alquilo C1-C4;

R4 y R5 independientemente uno del otro son H, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado o alcoxi C1-C4 o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros;

R6 y R7 independientemente uno del otro son H o halógeno;

y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los mismos. La presente invención por lo tanto se relaciona con compuestos aromáticos bicíclicos sustituidos con aminometilo de la fórmula general I y con sus sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas.

La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto aromático bicíclico sustituido por aminometilo de la fórmula I y/o por lo menos una sal de adición de ácido fisiológicamente tolerada de I, cuando sea apropiado junto con portadores fisiológicamente aceptables y/o

40 sustancias auxiliares.

La presente invención también se relaciona con compuestos aromáticos bicíclicos sustituidos por aminometilo de la fórmula general (I) para uso en un método para tratar trastornos que responden a la influencia por antagonistas del receptor D3 de dopamina o agonistas D3 dopamina, dicho método comprende administrar una cantidad efectiva de por lo menos un compuesto aromático bicíclico sustituido por aminometilo de la fórmula I y/o por lo menos una sal de

45 adición de ácido fisiológicamente tolerada de I a un sujeto en necesidad de este.

Las enfermedades que responden a la influencia de los antagonistas o agonistas del receptor D3 de dopamina incluyen, en particular, trastornos y enfermedades del sistema nervioso central, en particular alteraciones afectivas, alteraciones neuróticas, alteraciones por estrés y alteraciones... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto aromático bicíclico sustituido aminometilo de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

en donde

Ar es un radical cíclico seleccionado del grupo que consiste de fenilo, un radical heteroaromático unido a C de 5- o 6

5 miembros que comprende como miembros en el anillo 1, 2 o 3 heteroátomos que son, independientemente uno del otro, seleccionados de O, S y N, y un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 o 6 miembros saturado o insaturado, donde el anillo heterocíclico comprende como miembros en el anillo 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de NR8, donde R8 es H, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado, alquilcarbonilo C1-C4

10 o alquilcarbonilo C1-C4 fluorado, y donde el radical cíclico Ar puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes Ra;

Ra es halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6- alquilo C1-C6, alquenilo C2C6, alquenilo C2-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 fluorado, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6 fluorado, CN, nitro, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1

15 C6 fluorado, alquilcarbonilamino C1-C8, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo C1-C6, carboxi, NH-C (O)- NR4R5, NR4R5, NR4R5-alquileno C1-C6, O-NR4R5, C(O)NR4R5, SO2NR4R5, fenilsulfonilo, benciloxi, fenilo, fenoxi, o un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros saturado o insaturado que comprende como miembros en el anillo 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y/o 1, 2 o 3 grupos que contienen heteroátomos seleccionados de NR9, donde R9 tiene uno de los significados para R8, SO,

20 SO2 y CO, y donde los 5 últimos radicales mencionados Ra puede llevar 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de hidroxi y los radicales Ra;

X es un enlace covalente o N-R2, CHR2, CHR2CH2, N o C-R2;

Y es N-R2a, CHR2a, CHR2aCH2 o CH2aCH2CH2;

- - - -es un enlace sencillo o un enlace doble;

25 E es CH2 o NR3;

R1 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, cicloalquilmetilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4, formilo o alquilcarbonilo C1-C3;

R1a

es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C1-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado, alquenilo C3-C4 fluorado, 30 R2 y R2a cada uno independientemente son H, CH3, CH2F, CHF2 o CF3 o R1a y R2 o R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 o 3;

R3 es H o alquilo C1-C4; R4 y R5 independientemente uno del otro son H, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado o alcoxi C1-C4 o pueden formar, junto con N, un anillo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros;

35 R6 y R7 independientemente uno del otro son H o halógeno; y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de los mismos.

2. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, de la fórmula I.11

**(Ver fórmula)**

en donde

Ar es fenilo o un radical heteroaromático unido a C de 5 o 6 miembros aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, o 2 heteroátomos adicionales, independientemente uno del otro, 5 seleccionado de O, S y N, como miembros en el anillo, en donde Ar puede llevar 1, 2 o 3 radicales R3 que son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxi C1-C6 fluorado, NR4R5, 1-aziridinilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin- 1-ilo, en donde los cuatro últimos radicales mencionados pueden ser fluorados, un grupo fenilo y un radical heteroaromático unido a C de 5 o 6 miembros aromático, que comprende 1

10 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales, independientemente uno del otro, seleccionados de O, S y N, en donde los dos últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados de halógeno y los radicales Ra;

R4 y R5, independientemente uno del otro, se seleccionan de H, alquilo C1-C2 y alquilo C1-C2 fluorado; y X, Y, - - - -, E, R1, R1a, R2, R2a y R3 son como se define en reivindicación 1.

15 3. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar lleva un radical Ra de la fórmula Ra

**(Ver fórmula)**

en donde

Y es N, CH o CF,

20 Ra1 y Ra2 son independientemente uno del otro seleccionados de alquilo C1-C2, alquilo C1-C2 fluorado, proporcionado para Y que es CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 también puede ser hidrógeno o flúor, o

Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2)m en donde 1 o 2 de los átomos de hidrógeno se puede reemplazar por flúor, hidroxi, oxo, alquilo C1-C2 o alcoxi C1-C2, en donde un grupo funcional CH2 se puede reemplazar por O, S, S=O, SO2

o N-Rc, Rc que es hidrógeno o alquilo C1-C2 y en donde m es 2, 3, 4, 5 o 6;

25 4. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 3, en donde el radical Ra' se selecciona de isopropilo, (R)-1fluoroetilo, (S)-1- fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-1-fluoropropilo, (S)1-fluoropropilo, (R)-2-fluoropropilo, (S)-2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3difluoropropilo, 3,3,3- trifluoropropilo, (R)-2-fluoro-1 -metiletilo, (S)-2-fluoro-1 -metiletilo, (R)-2,2-difluoro-1 -metiletilo, (S)-2,2- difluoro-1 -metiletilo, (R)-1,2- difluoro-1 -metiletilo, (S)-1,2- difluoro-1 -metiletilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1

30 metiletilo, (S)-2,2,2 -trifluoro-1 -metiletilo, 2-fluoro-1- (fluorometil)etilo, 1-(difluorometil)- 2,2-difluoroetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, (R)- y (S)-2,2- difluorociclopropilo, (R)- y (S)-2- fluorociclopropilo.

5. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 3, en donde el radical Ra' se selecciona de 4-morfolinilo, 4tiomorfolinilo, 4-(1,1-dioxo) tiomorfolinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, azetidin-1-ilo, 2-metilazetidin -1-ilo, (S)-2-metilazetidin- 1-ilo, (R)-2-metilazetidin -1-ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, 3-metoxiazetidin -1-ilo, 3-hidroxiazetidin-135 ilo, pirrolidin- 1-ilo, pirrolidin -2-ilo, (S)-pirrolidin-2-ilo, (R)-pirrolidin -2-ilo, pirrolidin-3-ilo, (S)-pirrolidin-3-ilo, (R)pirrolidin-3- ilo, 2-fluoropirrolidin-1-ilo, (S)-2-fluoropirrolidin-1-ilo, (R)-2- fluoropirrolidin-1-ilo, 3-fluoropirrolidin-1-ilo, (S)3-fluoropirrolidin- 1-ilo, (R)-3- fluoropirrolidin-1-ilo, 2,2-difluoropirrolidin-1-ilo, 3,3-difluoropirrolidin -1-ilo, 2metilpirrolidin-1- ilo, (S)-2-metilpirrolidin-1-ilo, (R)-2-metilpirrolidin-1-ilo, 3-metilpirrolidin-1-ilo, (S)-3- metilpirrolidin-1ilo, (R)-3- metilpirrolidin-1-ilo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, (S)-1-metilpirrolidin-2-ilo, (R)-1 -metilpirrolidin-2-ilo, 1

40 metilpirrolidin-3-ilo, (S)-1- metilpirrolidin-3-ilo, (R)-1-metilpirrolidin-3-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 3,3-dimetilpirrolidin1-ilo, 2-trifluorometilpirrolidin -1-ilo, (S)-2-trifluorometilpirrolidin -1-ilo, (R)-2-trifluorometilpirrolidin -1-ilo, 3trifluorometilpirrolidin- 1-ilo. (S)-3-trifluorometilpirrolidin -1-ilo, (R)-3-trifluorometilpirrolidin -1-ilo, 2-oxopirrolidin-1- ilo, 2-oxo-oxazolidin -3-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, (S)-2-metilpiperidin -1-ilo y (R)-2- metilpiperidin- 1-ilo.

6. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el radical Ra' lleva 1, 2, 3

o 4 átomos de flúor.

7. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde Ra se selecciona de OCH2F, OCHF2 y OCF3.

5 8. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en donde Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de radicales heteroaromáticos de 5 o 6 miembros que tiene como miembros en el anillo 1 heteroátomo seleccionado de O, S y N y que puede tener adicionalmente 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno como miembros en el anillo, y en donde el radical heteroaromático de 5 o 6 miembros puede llevar 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6 fluorado, cicloalquilo C3-C6 fluorado, alcoxi C1

10 C6 fluorado, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C4- alquilo C2-C4, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C4- alcoxi C2-C4, alquilcarbonilo C1-C6, alquilamino C1-C6, di- alquilamino C1-C6, alquilaminocarbonilo C1-C6, di- alquilaminocarbonilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6 fluorado, alquilcarbonilamino C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 fluorado, alquilcarboniloxi C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6 fluorado, alcoxicarbonilo C1-C6, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 fluorado, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6 fluorado y alquilsulfonilo C1-C6 fluorado.

15 9. El compuesto como se reivindica en la reivindicación 8, en donde Ar lleva un radical heteroaromático Ra, que se selecciona de furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,3,4- tiadiazolilo, 1,2,4- triazolilo, 1,2,3- triazolilo y tetrazolilo, donde el radical heteroaromático puede ser no sustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4 fluorado y alcoxi C1-C4 fluorado.

10. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar es fenilo.

20 11. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Ar es fenilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo.

12. Los compuestos como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde E es NR3.

13. Los compuestos como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde E es CH2.

14. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde X es CH2 e Y es CH2 o 25 CH2CH2.

15. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde Y es NH y X es CH o N.

16. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde Y es CH2CH2 o CH2CH2CH2 y X es un enlace covalente.

17. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde X es NH y Y es CH2.

30 18. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 es alquilo C2C4, cicloalquilo C3-C4, cicloalquilmetilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C2-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado o alquenilo C3-C4 fluorado.

19. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde R1a es hidrógeno.

20. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde R1a es alquilo C2-C4, 35 cicloalquilo C3-C4, alquenilo C3-C4, alquilo C2-C4 fluorado, cicloalquilo C3-C4 fluorado o alquenilo C3-C4 fluorado.

21. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde X es CHR2 o CHR2CH2 y R1a y R2 juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 o 3.

22. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde Y es CHR2a, CR2aCH2 o CHR2aCH2CH2 y R1a y R2a juntos son (CH2)n con n siendo 1, 2 o 3.

40 23. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde X es un enlace covalente, Y es CHR2aCH2CH2 y R1a y R2a juntos son (CH2).

24. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, opcionalmente junto con por lo menos un portador fisiológicamente aceptable o sustancia auxiliar.

25. El uso de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible a tratamiento con un ligando de receptor D3 de dopamina.

26. El uso como se reivindica en la reivindicación 25, en donde el trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central.