COMBINACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES QUE IMPLICAN UNA PROLIFERACIÓN CELULAR.

Combinaciones para el tratamiento de enfermedades que implican una proliferación celular La invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades que implican una proliferación celular, la migración o apoptosis de células cancerígenas o la angiogénesis y a su preparación. La invención se refiere, además, a un método para el tratamiento de enfermedades que implican una proliferación celular, la migración o apoptosis de células cancerígenas o la angiogénesis, método que comprende la coadministración a una persona que necesita un tratamiento de este tipo y/o el co-tratamiento de una persona que necesita un tratamiento de este tipo con cantidades eficaces de: (i) Un compuesto 1 de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 R 4 HN N O NH L n R 5 m N N 1 N O 3 R2 R en donde los grupos L, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y R 5 tienen los significados dados en la reivindicaciones y en la parte descriptiva, opcionalmente en forma de sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas y, opcionalmente, en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos, hidratos, polimorfos, derivados fisiológicamente funcionales o profármacos, farmacológicamente aceptables; o (ii) al menos un agente terapéutico 2 adicional quimioterapéutico, inmunoterapéutico o inmunomodulador, anti-angiogénico, hormonal o que se produce en la naturaleza, semisintético o sintético de acuerdo con la reivindicación 1; y/o (ii) radioterapia o radio-inmunoterapia. Antecedentes de la invención Quinasas similares a polo (PLKs siglas en inglés) son serina/treonina quinasas que juegan papeles importantes en los procesos reguladores en el ciclo de la célula. En el estado conocido de la técnica se describen cuatro PLKs, es decir PLK-1, PLK-2, PLK-3 y PLK-4. Las PLKs juegan un papel en la entrada a y en la salida de la mitosis en células de mamíferos. Especialmente, se demostró un papel central de la PLK-1 con respecto a la regulación de la mitosis (Glover et al. 1998, Genes Dev. 12:3777-87; Qian et al. 2001, Mol Biol Cell. 12: 1791-9). La sobreexpresión de PLK-1 parece estar fuertemente asociada con células neoplásticas, incluidos cánceres (documento WO 2004/014899). La sobrexpresión de PLK-1 ha sido documentada para diversos tipos de tumores, tales como cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinomas de células escamosas, carcinomas de mama, ovarios o papilares así como cánceres colorrectales (Wolf et al. 1997, Oncogene 14, páginas 543-549; Knecht et al. 1999, Cancer Res. 59, páginas 2794-2797; Wolf et al. 2000, Pathol Res Pract. 196, páginas 753-759; Weichert et al. 2004, Br. J. Cancer 90, páginas 815-821; Ito et al. 2004, Br. J. Cancer 90, páginas 414-418; Takahashi et al. 2003, Cancer Sci. 94, páginas 148-152). El documento WO 03/020722 describe compuestos similares a la fórmula (I) para el tratamiento de cáncer, infeccioso. R 1 (I)   Para el tratamiento de enfermedades de naturaleza oncológica, ya se ha sugerido un gran número de agentes quimioterapéuticos, inmunoterapéuticos o inmunomoduladores, antiangiogénicos u hormonales que se pueden utilizar como monoterapia (tratamiento con un agente) o como una terapia de combinación (tratamiento simultáneo, separado o secuencial con mas de un agente) y/o que se pueden combinar con radioterapia o radio-inmunoterapia. A este respecto, agente quimioterapéutico significa un compuesto químico que se produce en la naturaleza, semisintético o sintético que, solo o a través de una activación adicional, por ejemplo con radiaciones en el caso de la radio-inmunoterapia, inhibe o extermina células en crecimiento, y que se puede utilizar o está aprobado para ser utilizado en el tratamiento de enfermedades de naturaleza oncológica, a las que habitualmente también se las denomina cánceres. En la bibliografía, estos agentes se clasifican generalmente de acuerdo con su mecanismo de acción. En este sentido, se puede hacer referencia, por ejemplo, a la clasificación hecha en "Cancer Chemotherapeutic Agents", American Chemical Society, 1995, W.O. Foye Ed. La eficacia de agentes quimioterapéuticos se puede mejorar utilizando terapias de combinación con otros compuestos quimioterapéuticos, inmunoterapéuticos, inmunomoduladores, antiangiogénicos u hormonales. Las terapias de combinación constituyen el patrón dorado sin muchas estipulaciones de la terapia del cáncer. Incluso si ya ha sido sugerido el concepto de combinar varios agentes terapéuticos o terapias, y a pesar de que se encuentren bajo investigación diversas terapias de combinación y en ensayos clínicos, sigue existiendo la necesidad de composiciones terapéuticas nuevas y eficaces para el tratamiento de enfermedades cancerígenas que muestren ventajas frente a las terapias convencionales. Es el propósito de la presente invención proporcionar una terapia de combinación con los inhibidores de PLK de fórmula (I) para el tratamiento de diversas enfermedades cancerígenas. Descripción de la invención Así, dentro del significado de la presente invención, son especialmente de interés las siguientes clases de agentes quimioterapéuticos, a pesar de que no representen una limitación: Antagonistas del receptor VEGF de moléculas pequeñas sintéticas Antagonistas del receptor del factor de crecimiento (GF siglas en inglés) de moléculas pequeñas Inhibidores del receptor de EGF y/o del receptor de VEGF y/o receptores de integrina o cualesquiera otros receptores de la proteína tirosina quinasa que no están clasificados bajo las moléculas pequeñas sintéticas Inhibidores de moléculas pequeñas de las vías de Ras/Raf/MAPK o P13K/AKT o cualesquiera otras serina/treonina quinasas Inhibidores de las vías de Ras/Raf/MAPK o P13K/AKT o cualesquiera otras serina/treonina quinasas que no están clasificadas bajo las moléculas pequeñas sintéticas. Inhibidores dirigidos al receptor de EGF y/o al receptor de VEGF y/o a receptores de integrina o a cualesquiera otros receptores de proteína tirosina quinasa, que son anticuerpos, fragmentos de anticuerpos o proteínas de fusión fabricados de modo sintético. Compuestos que interactúan con ácidos nucleicos y que se clasifican como agentes alquilantes o compuestos de platino Compuestos que interactúan con ácidos nucleicos y que se clasifican como antraciclinas, como intercaladores de ADN o como agentes reticulantes de ADN Anti-metabolitos Antibióticos de tipo bleomicina que se producen en la naturaleza, semi-sintéticos o sintéticos (antibióticos del grupo BLM). Inhibidores de enzimas transcriptoras de ADN, especialmente de inhibidores de topoisomerasa I o topoisomerasa II Agentes modificadores de cromatina Inhibidores de la mitosis, agentes anti-mitóticos o inhibidores del ciclo celular Compuestos que interactúan con o que ligan tubulina Compuestos que inhiben quinesinas mitóticas u otras proteínas motoras que incluyen, pero no se limitan a Eg5, CENP-E, MCAK, Kid, MKLP-1 Inhibidores de proteasoma Inhibidores de la proteína de choque térmico Compuestos que se dirigen contra la función anti-apoptótica de Bcl-2, Bcl-x1 y moléculas similares Hormonas enzimas, antagonistas de hormonas o inhibidores de hormonas o inhibidores de la biosíntesis de esteroides Esteroides Citoquinas, citotoxinas selectivas de la hipoxia, inhibidores de citoquinas, linfoquinas, anticuerpos dirigidos 2   contra citoquinas o estrategias de inducción a la tolerancia oral y parenteral Agentes de soporte Compuestos antiinflamatorios, tales como, pero no limitados a inhibidores de COX-2 Sensibilizadores y protectores de la radiación química Fármacos fotoquímicamente activados Polinucleótidos u oligonucleótidos sintéticos Otros agentes quimioterapéuticos o terapéuticos que se producen en la naturaleza, semi-sintéticos o sintéticos, tales como anticuerpos citotóxicos, anticuerpos que se dirigen contra moléculas de la superficie de células cancerígenas, anticuerpos que se dirigen contra factores de crecimiento o sus receptores, inhibidores de metaloproteínasas, inhibidores de oncogenes, inhibidores de la transcripción de genes o de la traducción de ARN o de la expresión de proteínas, o complejos de elementos de tierras raras. Los efectos beneficiosos de la invención se basan principalmente en los efectos aditivos y sinérgicos del tratamiento combinado, en una tolerabilidad mejorada del tratamiento por parte del paciente debida, por ejemplo, a la administración de bajas dosis de los agentes terapéuticos implicados. Dentro del significado de la presente invención, el compuesto 1 tiene la estructura de la siguiente fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1: R 4 HN N O NH L n R 5 m N N 3 N O 3 R2 R Así, esta invención se refiere a una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende cantidades eficaces de: (i) Un... [Seguir leyendo]

1.- Una composición farmacéutica, que comprende cantidades eficaces de: (i) un compuesto 1 de fórmula (I): R 5 m -L n Ejemplo R 1 R 2 Config. R 1 o R 2 46 H 110 H N O R 4 H N H N R R N 67 R 3 R 4 L n-R 5 m en donde las abreviaturas X1, X 2, X 3, X 4 y X 5 utilizads en la Tabla designan en cada caso un enlace a una posición en la fórmula general mostrada en la Tabla en lugar de los correspondientes grupos R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y L n-R 5 m, opcionalmente en forma de sus tautómeros racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y sus mezclas y opcionalmente en forma de sus sales por adición de ácidos, solvatos, hidratos farmacológicamente aceptables; y (ii) al menos un agente 2 terapéutico adicional, seleccionado del grupo que consiste en 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazo-lona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)- 1-fenil-metileno)-6-metoxicarbonil-2-indolinona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un compuesto de platino, seleccionado del grupo que consiste en cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino, tetraplatino, iproplatino, mitomicina, estreptozocina, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), busulfan, ifosfamida, estreptozocina, tiotepa y clorambucil, un análogo o antagonista de pirimidina o purina o un inhibidor de la nucleósido difosfato reductasa, seleccionado del grupo que consiste en citarabina, 5-fluorouracilo (5-FU), permetrexed, tegafur/uracilo, uracilo mostaza, fludarabina, gemcitabina, capecitabina, mercaptopurina, cladribina, tioguanina, metotrexato, pentostatina, hidroxiurea y ácido fólico, una camptotecina, seleccionada del grupo que consiste en irinotecan y topotecan, un inhibidor de histonadeacetilasa, seleccionado del grupo que consiste en SAHA, MD-275, tricostatina A, CBHA, LAQ824 y ácido valproico, un fármaco anti-cancerígeno procedente de plantas, seleccionado del grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel y taxotero. 2.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto 1 se selecciona del siguiente compuesto CH 3 N N R 3 O R 2 R 1   R 5 m -L n Ejemplo R 1 R 2 Config. R 1 110 H o R 2 R 68 R 3 R 4 L n-R 5 m en donde las abreviaturas X 1, X 2, X 3, X 4 y X 5 utilizadas en la Tabla significan en cada caso un enlace a una posición en la fórmula general mostrada en la Tabla en lugar de los correspondientes grupos R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y L-R 5 . 3.- La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto 1 se selecciona del siguiente compuesto R 5 m -L n Ejemplo R 1 R 2 Config. R 1 o R 2 46 H N N O O R 4 R 4 H N H H N H N N R N N R 3 R 4 L n-R 5 m en donde las abreviaturas X1, X2, X3, X4 y X5 utilizadas en la Tabla significan en cada caso un enlace a una posición en la fórmula general mostrada en la Tabla en lugar de los correspondientes grupos R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y Ln-R 5 m. 4.- La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente 2 terapéutico adicional es el derivado de quinazolina 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. CH 3 N N R 3 CH 3 N N R 3 O R 2 R 1 O R 2 R 1 5.- La combinación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente 2 terapéutico adicional es la sal de ácido di-maleico del compuesto 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,Ndimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina o 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-6- {[4-(homomorfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. o los tautómeros, 6.- La combinación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente 2 terapéutico adicional es 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)-amino]-6-{[4-(homomorfolin-4-il)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)tetrahidrofuran-3-il)oxi]-quinazolina, o los tautómeros, estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 7.- La combinación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente 2 terapéutico adicional es 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6metoxicarbonil-2-indolinona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 8.- La combinación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente 2 terapéutico adicional es la sal monoetanosulfonato de 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metilamino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona. 9.- La combinación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente 2 terapéutico adicional es 3-Z-[1-(4-dimetilaminometilanilino)-1-(4-(2-carboxietil)fenil)metileno]-6-fluoro-2-indolinona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 10.- La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente 2 terapéutico adicional se selecciona del grupo consistente en irinotecan, topotecan, oxaliplatino, docetaxel, paclitaxel, gemcitabina, pemetrexed, cisplatino o carboplatino. 11.- Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en el tratamiento de una enfermedad oncológica. 12.- Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad oncológica se selecciona del grupo que consiste en tumores sólidos. 13.- Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad oncológica se selecciona del grupo que consiste en cánceres urogenitales, cánceres de pulmón, cánceres gastrointestinales, cáncer de cabeza y cuello, mesoteliomas malignos, cáncer de mama, melanoma maligno, cánceres infantiles y sarcomas de los huesos y tejido blando. 14.- Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad oncológica se selecciona del grupo que consiste en mieloma múltiple refractario o reincidente, leucemia mielógena aguda o crónica, síndrome mielodisplástico, síndromes mieloproliferativos, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de Hodgkin o no de Hodgkin. 15.- Un kit de preparación de combinación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades que implican una proliferación de las células, migración o apoptosis de células cancerígenas, o angiogénesis, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de: 10;   (i) un compuesto 1 de fórmula (I) según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3; y (ii) al menos un agente 2 terapéutico adicional según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a y, opcionalmente, destinado a un co-tratamiento con radioterapia o radio-inmunoterapia; caracterizado porque el compuesto 1 de fórmula (I) está comprendido dentro de un primer compartimiento, y el agente 2 terapéutico adicional está comprendido dentro de un segundo compartimiento, de modo que la administración a un paciente que lo necesite puede ser simultánea, separada o secuencial. 16.- El kit de preparación de combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la formulación del compuesto 1 de fórmula (I) es para administración por vía oral o inyección. 17.- Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o un kit de 69   preparación de combinación farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 15 ó 16, para la fabricación de un medicamento, opcionalmente destinado a un co-tratamiento con radioterapia o radio-inmunoterapia, para uso en el tratamiento de enfermedades que implican una proliferación de las células, una migración o apoptosis de células cancerígenas, o angiogénesis, en un cuerpo de mamífero humano o no humano. 18.- Una preparación de combinación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto 1 de fórmula (I) según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con al menos un agente 2 terapéutico adicional según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, opcionalmente destinada a un co-tratamiento con radioterapia o radio-inmunoterapia, para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades que implican una proliferación de las células, migración o apoptosis de células cancerígenas, o angiogénesis, en un cuerpo de mamífero humano o no humano. 19.- Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, 17 ó 18, caracterizado porque el compuesto 1 de fórmula (I), o su hidrato o sal farmacéuticamente aceptable se administra de manera intermitente o en una dosificación diaria, de modo que el nivel en plasma de la sustancia activa se encuentre entre 10 y 5000 nM durante al menos 12 horas del intervalo de dosificación.   71   72   73   74     76   77   78