COMBINACIÓN DE AZD2171 Y PEMETREXED.

El uso de AZD2171, o su sal farmacéuticamente aceptable, y de pemetrexed para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano

La presente invención se refiere al tratamiento de un cáncer, en particular de un cáncer que implica un tumor sólido, mediante la administración de AZD2171 en combinación con pemetrexed; a una composición farmacéutica que comprende AZD2171 y pemetrexed; a un producto de combinación que comprende AZD2171 y pemetrexed para su uso en el tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia; a un kit que comprende AZD2171 y pemetrexed; y al uso de AZD2171 y pemetrexed para fabricar un medicamento para su uso en la producción de un efecto anticancerígeno en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado opcionalmente con radiación ionizante.

La angiogénesis normal desempeña un importante papel en diversos procesos, que incluyen el desarrollo embrionario, la cicatrización de las heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica ha sido asociada a estados de enfermedad que incluyen la retinopatía diabética, la psoriasis, el cáncer, la artritis reumatoide, el ateroma, el sarcoma de Kaposi y el hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci., 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine, 1: 27-31). Se cree que la alteración de la permeabilidad vascular desempeña un papel tanto en procesos fisiológicos normales como patológicos (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology, 133:829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12:303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad estimulante del crecimiento celular endotelial in vitro, que incluyen los factores del crecimiento de fibroblastos ácido y básico (aFGF y bFGF) y el factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad del factor del crecimiento del VEGS, por contraste con la de los FGF, es relativamente específica hacia las células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un importante estimulador tanto de la angiogénesis normal como patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 1.33:848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) y de la permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem., 264:20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF por el secuestro del VBGF con anticuerpos puede dar como resultado la inhibición del crecimiento tumoral (Kim et al., 1993, Nature, 362:841-844).

Las tirosina quinasas receptoras (RTK, por sus siglas en inglés) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembrana consisten de manera característica en un dominio extracelular de unión al ligando conectado a través de un segmento en la membrana plasmática a un dominio intracelular con actividad tirosina quinasa. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de la tirosina quinasa asociada al receptor, que conduce a la fosforilación de los restos de tirosina tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señales que conduce a una serie de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias diferenciadas de RTK, definidas por la homología de la secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias está actualmente compuesta por el receptor de la tirosina quinasa similar a fins, Flt-1 (también denominado VEGFR-1), el receptor que contiene el dominio de inserción de la quinasa, KDR (también denominado VEGFR-2 o Flk-1), y otro receptor de la tirosina quinasa similar a fins, Flt-4 (también denominado VEGFR-3). Se ha demostrado que dos de estas RTK relacionadas, Flt-1 y KDR, se unen a VEGF con gran afinidad (De Vries et al., 1992, Science, 255:989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm., 1992, 187:1579-1586). La fijación del VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de las proteínas celulares y en los flujos de calcio.

El VEGF es un estímulo clave para la vasculogénesis y la angiogénesis. Esta citoquina induce un fenotipo de crecimiento vascular rápido induciendo la proliferación de células endoteliales, la expresión y migración de proteasas, y la posterior organización de las células para formar un tubo capilar (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., y Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246:1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., y Charles, S.T., Microvasc. Res., 55:29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. y Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49:138-162, 1996.). Además, el VEGF induce una significativa permeabilidad vascular (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., y Senger, D.R., Int. Arch. Allergy Immunol., 107:233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. y Williams, B., J. Physiol. (Lond.), 533:263-272, 2001), estimulando la formación de una red vascular inmadura, hiperpermeable, que es característica de la angiogénesis patológica.

Se ha demostrado que la activación del KDR solo es suficiente para estimular todas las respuestas fenotípicas principales al VEGF, incluyendo la proliferación, la migración y la supervivencia de células endoteliales, y la inducción de permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Büttner, M., Rziha, H-J., y Dehio, C., EMBO J., 18:363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276:32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. y Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276:3222-3230, 2001).

En la publicación de la solicitud de patente internacional nº WO 00/47212 se describen derivados de quinazolina que son inhibidores de la tirosina quinasa receptora de VEGF. El AZD2171 se describe en el documento WO 00/47212 y está en el ejemplo 240 del mismo. El AZD2171 es la 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1il)propoxi)quinazolina:

**(Ver fórmula)**

El AZD2171 muestra una excelente actividad en los ensayos in vitro (a) enzimáticos y (b) HUVEC que se describen en el documento WO 00/47212 (páginas 80-83). Los valores de IC50 del AZD2171 para la inhibición de las actividades tirosina quinasa de KDR (VEGFR-2), Flt-1 (VEGFR-1) y Flt-4 (VEGFR-3) aislados en el ensayo enzimático fueron de <2 nM, 5 ± 2 nM y ≤3 nM, respectivamente. El AZD2171 inhibe de forma potente la proliferación de células endoteliales estimulada por VEGF (valor IC50 de 0,4 ± 0,2 nM en el ensayo de HUVEC), pero no inhibe la proliferación de células endoteliales basales de forma apreciable a una concentración >1250 veces mayor (el valor de IC50 es >500 nM). El crecimiento de un xenoinjerto de tumor Calu-6 en el modelo de tumor sólido in vivo descrito en el documento WO 00/47212 (página 83) fue inhibido en un 49%**, 69%*** y 91%*** tras 28 días de tratamiento oral una vez diaria con 1,5, 3 y 6 mg/kg/día de AZD2171, respectivamente (P**< 0,01, P***< 0,0001; análisis t de una cola). Se ha demostrado que el AZD2171 provoca una actividad antitumoral de amplio espectro en una serie de modelos tras una administración oral una vez diaria (Wedge et al., 2005, Cancer Research, 65:43894440).

En el documento WO 00/47212 se afirma que los compuestos de la invención:

«se pueden aplicar como una monoterapia o pueden implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos adicionales. Tal tratamiento conjunto puede conseguirse mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento».

El documento WO 00/47212 continúa entonces describiendo ejemplos de tal tratamiento conjunto que incluye cirugía, radioterapia y diversos tipos de agentes quimioterapéuticos.

En ninguna parte del documento WO 00/47212 se sugiere la combinación de un compuesto de la invención y pemetrexed para el tratamiento de ningún estado de enfermedad, incluido el cáncer.

En ninguna parte del documento WO 00/47212 está la combinación específica de AZD2171 y pemetrezed sugerida.

En ninguna parte del documento WO 00/47212 se especifica que el uso de cualquier compuesto de la invención con otros tratamientos producirá, de forma sorprendente, efectos beneficiosos.

Inesperada y sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto ahora que el compuesto particular AZD2171... [Seguir leyendo]

1. El uso de AZD2171, o su sal farmacéuticamente aceptable, y de pemetrexed para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

2. El uso de AZD2171, o su sal farmacéuticamente aceptable, y de pemetrexed para la fabricación de un 5 medicamento para su uso en el tratamiento de tumores en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.

3. El uso de AZD2171, o su sal farmacéuticamente aceptable, y de pemetrexed para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con radiación ionizante.

4. El uso de AZD2171, o su sal farmacéuticamente aceptable, y de pemetrexed para la fabricación de un 10 medicamento para su uso en el tratamiento de tumores en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que está siendo tratado con radiación ionizante.

5. El uso según la reivindicación 2 o la reivindicación 4, en el que el tumor es un mesotelioma pleural maligno o es un tumor de pulmón no microcítico o es un tumor de pulmón microcítico.

6. El uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 3, en el que el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico 15 (CPNM) o mesotelioma pleural maligno o cáncer de pulmón microcítico (CPMC).

7. Una composición farmacéutica que comprende AZD2171, o su sal farmacéuticamente aceptable, y de pemetrexed en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un kit que comprende AZD2171, o su sal farmacéuticamente aceptable, y pemetrexed.