BENCIMIDAZOLES Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES.

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, en donde: R1 se selecciona de fenilo,

ciclopentilo, ciclohexilo y HET-1, en donde R1 está opcionalmente sustituido con o bien: i) un sustituyente seleccionado del grupo a) y opcionalmente un sustituyente seleccionado de o bien el grupo b) o el grupo c); o ii) 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo b) y opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo c); o iii) hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo c); en donde los grupos a) a c) son como se indica a continuación: grupo a) nitro, -C(O)nR20, un ácido carboxílico mímico o uno de sus bioisósteros, -NR21R22, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)nR20, -NR20CONR21R22, -S(O)2NR21R22 o NR21S(O)2R22 donde R20, R21 y R22 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo(1-6C) o R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 10 átomos, que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales tales como S(O)m, oxígeno y nitrógeno; grupo b) R1 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de haloalquilo(1-6C), ciano, alquilo(1-6C), hidroxi, alcoxi(1-6C), benciloxi, - SOm alquilo(1-6C) y -OSO2alquilo(1-6C); grupo c) halo; y cuando R1 está sustituido con dos grupos alcoxi(1-6C), estos pueden juntarse para formar un anillo de 5 o 6 miembros condensado a R1; n es (independientemente en cada caso) 1 ó 2; m es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2; L1 es un enlace directo o en un ligante seleccionado de -O-, -OCH2-, -CH2O-, -S(O)m-, S( O)mCH2-, -CH2S(O)m- y -(CR7R8)1-2-; R2 se selecciona de cicloalquilo(3-6C), bicicloalquilo(5-12C), fenilo, HET-2 y alquilo(2-6C); en donde R2 está sustituido opcionalmente con -L2-R3; L2 es un enlace directo o es un ligante seleccionado de -(CR4R5)1-2-, -O-(CR4R5)1-2- y - CH2(CR4R5)1-2- (en donde para cada valor de L2, el grupo CR4R5 está unido directamente a R3); cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi(1-3C), alquilo(1-4C), hidroxialquilo(1-3C) y alcoxi(1-2C)alquilo(1-2C); con la condición que cuando L2 es -O-(CR4R5)1-2- entonces el R4 en el átomo de carbono unido directamente al átomo de oxígeno no es hidroxi o alcoxi(1-3C); cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno y metilo; R3 se selecciona de hidroxi, carboxi, alcoxi(1-6C)carbonilo, y un ácido carboxílico mímico o bioisóstero; R6 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, hidroxi, metoxi, haloalquilo(1-2C), metilo, etilo, ciano y metilsulfonilo; cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4); cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno y metilo; HET-1 es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1o 2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de O, N y S (con la condición de que no hay enlaces O-O, S-S o O-S dentro del anillo); HET-2 es un anillo heterociclilo saturado, parcialmente o totalmente insaturado, de 4, 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de O, N y S (con la condición de que no hay enlaces O-O, S-S o O-S dentro del anillo), en donde un átomo de carbono del anillo puede estar oxidado a C(O) y/o un átomo de azufre del anillo puede estar oxidado a S(O) o S(O)2

La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la acetil CoA (acetil coenzima A):diacilglicerol aciltransferasa (DGAT1), a los procedimientos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, a métodos para el tratamiento de estados patológicos asociados a la actividad de DGAT1, a su uso como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la inhibición de DGAT1 en animales de sangre caliente tales como el ser humano. En particular esta invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de la diabetes de tipo II, la resistencia a la insulina, tolerancia disminuida a la glucosa y obesidad en animales de sangre caliente tales como el ser humano, más particularmente al uso de estos compuestos en la fabricación de medicamentos para uso en el tratamiento de la diabetes de tipo II, resistencia a la insulina, tolerancia disminuida a la glucosa y obesidad en animales de sangre caliente tales como el ser humano.

La acil CoA:diacilglicerol aciltransferasa (DGAT) se encuentra en las fracciones microsomales de las células. Cataliza la reacción final en la ruta del glicerol fosfato, considerada la principal ruta de la síntesis de triglicéridos en las células facilitando la unión de un diacilglicerol con una acil CoA grasa, que da como resultado la formación del triglicérido. Aunque no está claro si DGAT es limitadora de la velocidad en la síntesis de triglicéridos, cataliza la única etapa en la ruta que está comprometida en la producción de este tipo de molécula [Lehner & Kuksis (1996) Biosynthesis oftriacylglycerols. Prog. Lipid Res. 35: 169-201]

Se han clonado y caracterizado dos genes DGAT. Ambas proteínas codificadas catalizan la misma reacción a pesar de que no comparten homología de secuencia. El gen de DGAT1 se identificó en las búsquedas en las bases de datos de secuencias debido a su similitud con los genes de la acil CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT). [Cases et al (1998) Identification of a gene encoding an acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerol synthesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 13018-13023]. La actividad de DGAT1 se ha encontrado en muchos tejidos de mamíferos, que incluyen adipocitos.

Debido a la ausencia previa de muestras moleculares, se sabe poco sobre la regulación de DGAT1. Se sabe que DGAT1 está regulada positivamente significativamente durante la diferenciación de los adipocitos.

Los estudios en ratones deficientes en genes han indicado que los moduladores de la actividad de DGAT1 serían valiosos en el tratamiento de la diabetes de tipo II y la obesidad. Los ratones deficientes en DGAT1 (Dgat1-/-), son viables y capaces de sintetizar triglicéridos, como es evidenciado por los niveles normales de triglicéridos en suero en ayunas y la composición normal del tejido adiposo. Los ratones Dgat1-l- tienen menos tejido adiposo que los ratones de tipo salvaje en los valores de referencia y son resistentes a la obesidad inducida por una dieta. El índice metabólico es ~20% mayor en ratones Dgat1-/- que en ratones de tipo salvaje tanto en

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dietas regulares como en dietas ricas en grasas [Smith et al (2000) Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesis in mice lacking DGAT. Nature Genetics 25: 8790]. El aumento del gasto de energía en los ratones Dgat1-/- se atribuye parcialmente a su actividad física aumentada. Los ratones Dgat1-/- presentan también sensibilidad aumentada a la 5 insulina y un 20% de aumento del índice de disposición de glucosa. Los niveles de leptina han disminuido el 50% en los ratones Dgat1-l-en línea con la disminución del 50% en la masa grasa.

Cuando los ratones Dgat1-l- se cruzan con los ratones ob/ob, estos ratones presentan el fenotipo ob/ob [Chen et al (2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 109:1049-1055] que indica que el fenotipo Dgat1-/-requiere una ruta intacta de leptina. Cuando los ratones Dgat1-l- se cruzan con ratones Agouti, se observa una disminución del peso corporal con niveles normales de glucosa y niveles de insulina reducidos en un 70% en comparación con los ratones de tipo salvaje, agouti o ob/ob/ Dgat1-l-.

El trasplante de tejido adiposo de los ratones Dgat1-l- a los ratones de tipo salvaje confiere resistencia a la obesidad inducida por dieta y mejora el metabolismo de la glucosa en estos ratones [Chen et al (2003) Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 111: 1715-1722]

Las Solicitudes Internacionales de Patente WO2004/047755 (Tularik y Japan Tobacco) y WO2005/013907 (Japan Tobacco y Amgen) describen heterociclos que contienen nitrógeno bicíclicos condensados que son inhibidores de DGAT-1. La patente JP2004-67635 (Otsuka Pharmaceuticals) describe compuestos de fenilo sustituidos con tiazolamido que además están sustituidos con alquilfosfonatos y que inhiben DGAT-1. La solicitud internacional WO2004/100881 (Bayer) describe compuestos de bifenilamino sustituidos con imidazol, oxazol o tiazol que inhiben DGAT-1. Nuestra Solicitud Internacional PCT/GB2005/004726 en tramitación con la presente describe compuestos de oxadiazol que inhiben DGAT-1. Sawhney y Gupta (Indian Journal of Chemistry 1991, 30B, 407-412, describe la síntesis de algunos 4H1,2,4-triazol-5-il-bencimidazoles sustituidos.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

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o una de sus sales, en donde:

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R1 se selecciona de fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo y HET-1, en donde R1 está opcionalmente sustituido con o bien:

i) un sustituyente seleccionado del grupo a) y opcionalmente un sustituyente seleccionado de o bien el grupo b) o el grupo c); o

ii) 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo b) y opcionalmente un sustituyente seleccionado del grupo c); o

iii) hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo c);

en donde los grupos a) a c) son como se indica a continuación:

grupo a) nitro, -C(O)nR20, un ácido carboxílico mímico o uno de sus bioisósteros, -NR21R22, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)nR20, -NR20CONR21R22, -S(O)2NR21R22 o NR21S(O)2R22 donde R20, R21 y R22 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo(1-6C) o R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 10 átomos, que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales tales como S(O)m, oxígeno y nitrógeno;

grupo b) R1 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de haloalquilo(1-6C), ciano, alquilo(1-6C), hidroxi, alcoxi(1-6C), benciloxi, -SOm alquilo(1-6C) y -OSO2alquilo(1-6C);

grupo c) halo;

y cuando R1 está sustituido con dos grupos alcoxi(1-6C), estos pueden juntarse para formar un anillo de 5 o 6 miembros condensado a R1;

n es (independientemente en cada caso) 1 ó 2;

m es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2;

L1 es un enlace directo o en un ligante seleccionado de -O-, -OCH2-, -CH2O-, -S(O)m-, S(O)mCH2-, -CH2S(O)m- y -(CR7R8)1-2-;

R2 se selecciona de cicloalquilo(3-6C), bicicloalquilo(5-12C), fenilo, HET-2 y alquilo(2-6C); en donde R2 está sustituido con -L2-R3;

L2 es un enlace directo o es un ligante seleccionado de -(CR4R5)1-2-, -O-(CR4R5)1-2- y -CH2(CR4R5)1-2- (en donde para cada valor de L2, el grupo CR4R5 está unido directamente a R3);

**(Ver fórmula)**

cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi(1-3C), alquilo(14C), hidroxialquilo(1-3C) y alcoxi(1-2C)alquilo(1-2C); con la condición que cuando L2 es -O(CR4R5)1-2- entonces el R4 en el átomo de carbono unido directamente al átomo de oxígeno no es hidroxi o alcoxi(1-3C);

cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno y metilo;

R3 se selecciona de hidroxi, carboxi, alcoxi(1-6C)carbonilo, y un ácido carboxílico mímico o bioisóstero;

R6 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, hidroxi, metoxi, haloalquilo(1-2C), metilo, etilo, ciano y metilsulfonilo;

cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4);

cada... [Seguir leyendo]

1, Un compuesto de fórmula (I)

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o una de sus sales, en donde:

5 R1 se selecciona de fenilo, ciclopentilo, ciclohexilo y HET-1, en donde R1 está opcionalmente sustituido con o bien:

i) un sustituyente seleccionado del grupo a) y opcionalmente un sustituyente seleccionado de o bien el grupo b) o el grupo c); o

ii) 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo b) y opcionalmente 10 un sustituyente seleccionado del grupo c); o

iii) hasta 4 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo c);

en donde los grupos a) a c) son como se indica a continuación:

grupo a) nitro, -C(O)nR20, un ácido carboxílico mímico o uno de sus bioisósteros, -NR21R22, -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, -NR21C(O)nR20, -NR20CONR21R22, -S(O)2NR21R22 o

15 NR21S(O)2R22 donde R20, R21 y R22 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo(1-6C) o R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 10 átomos, que contiene opcionalmente heteroátomos adicionales tales como S(O)m, oxígeno y nitrógeno;

grupo b) R1 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente 20 seleccionados de haloalquilo(1-6C), ciano, alquilo(1-6C), hidroxi, alcoxi(1-6C), benciloxi, -SOm alquilo(1-6C) y -OSO2alquilo(1-6C);

grupo c) halo;

y cuando R1 está sustituido con dos grupos alcoxi(1-6C), estos pueden juntarse para formar un anillo de 5 o 6 miembros condensado a R1;

25 n es (independientemente en cada caso) 1 ó 2; m es (independientemente en cada caso) 0, 1 ó 2;

**(Ver fórmula)**

L1 es un enlace directo o en un ligante seleccionado de -O-, -OCH2-, -CH2O-, -S(O)m-, S(O)mCH2-, -CH2S(O)m- y -(CR7R8)1-2-;

R2 se selecciona de cicloalquilo(3-6C), bicicloalquilo(5-12C), fenilo, HET-2 y alquilo(2-6C); en donde R2 está sustituido opcionalmente con -L2-R3;

L2 es un enlace directo o es un ligante seleccionado de -(CR4R5)1-2-, -O-(CR4R5)1-2- y -CH2(CR4R5)1-2- (en donde para cada valor de L2, el grupo CR4R5 está unido directamente a R3); cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi(1-3C), alquilo(1-4C), hidroxialquilo(1-3C) y alcoxi(1-2C)alquilo(1-2C); con la condición que cuando L2 es -O-(CR4R5)1-2- entonces el R4 en el átomo de carbono unido directamente al átomo de oxígeno no es hidroxi o alcoxi(1-3C);

cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno y metilo;

R3 se selecciona de hidroxi, carboxi, alcoxi(1-6C)carbonilo, y un ácido carboxílico mímico o bioisóstero;

R6 se selecciona de hidrógeno, fluoro, cloro, hidroxi, metoxi, haloalquilo(1-2C), metilo, etilo, ciano y metilsulfonilo;

cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-4) y alcoxi (C1-4);

cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno y metilo;

HET-1 es un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene 1º 2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados de O, N y S (con la condición de que no hay enlaces O-O, S-S o O-S dentro del anillo);

HET-2 es un anillo heterociclilo saturado, parcialmente o totalmente insaturado, de 4, 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de O, N y S (con la condición de que no hay enlaces O-O, S-S o O-S dentro del anillo), en donde un átomo de carbono del anillo puede estar oxidado a C(O) y/o un átomo de azufre del anillo puede estar oxidado a S(O) o S(O)2.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde R1 está sustituido con 1, 2 o 3 fluoro.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde L1 es un enlace directo o -O-.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R2 es cicloalquilo(3-6C).

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5 6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde L2 es un enlace directo, -CH2- o -O-(CR4R5)1-2-.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R3 es carboxi.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde R6 es 10 hidrógeno o fluoro.

9. Un compuesto de fórmula (IA) según la reivindicación 1.

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o una de sus sales, en donde: R1 se selecciona de fenilo, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes 15 independientemente seleccionados de halo, haloalquilo(1-6C), ciano, alquilo(1-6C),

hidroxi, alcoxi(1-6C), -SOm alquilo(1-6C) y -OSO2alquilo(1-6C); o R1 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 fluoro; RA y RB son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno, fluoro, cloro o metilo;

20 LA es un enlace directo, -CH2- o -O-; m es 0, 1 ó 2; n es 0 o 1; con la condición que m + n es 0, 1 ó 2.

**(Ver fórmula)**

10. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1, que se selecciona entre:

ácido trans-2-[4-[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-benzoimidazol-5il]ciclohexil]acético;

ácido trans-2-[4-[2-[5-[(3,4-difluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-benzoimidazol-5il]ciclohexil]acético;

ácido {trans-4-[2-(5-{[3-(benciloxi)fenil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1H-bencimidazol-5il]ciclohexil}acético;

ácido [trans-4-(2-{5-[(4-cianofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-1H-bencimidazol-5il)ciclohexil]acético;

ácido trans-2-[4-[2-[5-[(2-metoxifenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-benzoimidazol-5il]ciclohexil]acético;

ácido trans-2-[4-[2-[5-(7,10-dioxabiciclo[4.4.0]deca-1,3,5-trien-3-ilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]1H-benzoimidazol-5-il]ciclohexil]acético;

ácido trans-2-[4-[2-[5-[(4-clorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]H-benzoimidazol-5il]ciclohexil]acético;

ácido trans-2-[4-[2-[5-[(3-clorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-benzoimidazol-5il]ciclohexil]acético;

ácido trans-2-[4-[2-[5-[(4-metilsulfonilfenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-benzoimidazol-5il]ciclohexil]acético;

ácido trans-2-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-benzoimidazol-5il]ciclohexil]acético;

ácido trans-2-[4-[2-[S-[(3,4,5-trifluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-benzoimidazol-5il]ciclohexil]acético;

ácido cis-4-[[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5il]oxi]ciclohexan-1-carboxílico;

ácido cis-4-[[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5il]oxi]ciclohexan-1-carboxílico;

ácido trans-4-[[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5il]oxi]ciclohexan-1-carboxílico;

ácido cis-4-{4-fluoro-2-[5-(4-fluorofenilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-bencimidazol-5iloxi}ciclohexanocarboxílico;

**(Ver fórmula)**

ácido trans-4-{4-fluoro-2-[5-(4-fluorofenilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-bencimidazol-5iloxi}ciclohexanocarboxílico;

ácido cis-4-[[4-fluoro-2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5il]oxi]ciclohexan-1-carboxílico;

ácido trans-4-[[4-fluoro-2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol5-il]oxi]ciclohexan-1-carboxílico;

ácido trans-3-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-benzoimidazol-5il]ciclohexil]oxipropanoico;

ácido trans-2-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-1H-benzoimidazol-5il]ciclohexil]oxiacético o una sal de cualquiera de éstos farmacéuticamene aceptable.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente para uso como un medicamento.

12. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal de mismo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de una inhibición de la actividad de DGAT1 en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

13. El uso según la reivindicación 12 en donde el medicamento es para uso en el tratamiento de diabetes mellitus y/o obesidad en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o fórmula (IA), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un procedimiento para preparar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende una de las etapas siguientes (en donde todas las variables son como se han definido anteriormente en la presente memoria para un compuesto de fórmula (I) a menos que se indique otra cosa):

a) reacción de un compuesto de fórmula (I) para formar otro compuesto de fórmula (I);

b) ciclación de un compuesto de fórmula (2); c) cuando L1 es -O- o -O-CH2-, por reacción de un compuesto de fórmula (3) con un compuesto de fórmula R2-L1-X1, en donde X1 es un grupo saliente adecuado;

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

d) mediante reacción de un compuesto de fórmula (4) con un compuesto de fórmula R2-L1-X2, en donde X2 es por ejemplo un ácido borónico, un estannano o un sulfuro, L1 es un enlace directo y X es adecuadamente halo;

**(Ver fórmula)**

y en adelante si es necesario o deseable: i) eliminar cualquier grupo protector; y/o ii) formar una de sus sales.

**(Ver fórmula)**