ARILSULFONAS Y USOS RELACIONADOS CON LAS MISMAS.

Un compuesto que tiene la fórmula: o sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que: R 1 es un miembro seleccionado del grupo que está constituido por -OH, halógeno y haloalquilo (C1-C8); R 2 y R 3 son miembros independientemente seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C8), haloalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8) y cicloalquilo (C3-C8), en la que no más de dos de R 1 , R 2 y R 3 son halógeno; R 4 R 5 R 6 R 7 R 8 , , , y son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que está constituido por H, halógeno, -CN, ­ NO2, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquilo (C1­ C8), hidroxialquilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)-alcoxi (C1-C6), heterocicloalquilalquilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1­ C6), arilalquilo (C1-C6), -C(O)R', -C(O)OR', -NR'C(O)OR'', -OR'', ­ OC(O)R', -C(O)N(R')2, -S(O)R'', -SO2R'', -SO2N(R')2, -N(R')2, -NR'C(O)R', -X-C(O)R', -X-C(O)OR', -X-NR'C(O)OR'', -X-OR'', -X-OC(O)R', -X­ C(O)N(R')2, -X-S(O)R'', -X-SO2R'', -X-SO2N(R')2, -X-N(R')2 y -X­ NR'C(O)R'; y opcionalmente dos de R 4 , R 5 , R 6 , R 7 y R 8 , cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, se combinan para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros condensado que opcionalmente tiene de uno a tres heteroátomos como miembros de anillo, y cualquier porción de anillo condensado, porción de cicloalquilo, porción de heterocicloalquilo, porción de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituida con de uno a cuatro miembros seleccionados del grupo que está constituido por H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C8), haloalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8), -C(O)R', -C(O)OR', -NR'C(O)OR'', -OR', -SR', ­ OC(O)R', -C(O)N(R')2, -S(O)R'', -SO2R'', -SO2N(R')2, -N(R')2 y ­ NR'C(O)R'; en las que X es un grupo alquileno (C1-C8) de cadena ramificada o lineal; cada aparición de R' es independientemente H o un miembro sin sustituir seleccionado del grupo que está constituido por alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), heterociclilalquilo (C1-C6), heteroarilalquilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6), o dos grupos R', cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo o grupo heteroarilo; cada aparición de R'' es independientemente un miembro sin sustituir seleccionado del grupo que está constituido por alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3­ C8)-alquilo (C1-C6), heterociclilalquilo (C1-C6), heteroarilalquilo (C1-C6) o arilalquilo (C1-C6); y R 9 es H o halógeno, con la condición de que el compuesto sea distinto de 2-{4-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencenosulfonil]-fenil-propan-2-ol o 1­ (1-cloro-1-metiletil)-4-(fenilsulfonil)benceno; en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos, seleccionándose independientemente los sustituyentes para un grupo alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquenilo de: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -halógeno, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', ­ OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR'''SO2NR'R'', ­ NR''CO2R', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, - NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R'', -NR''SO2R', -CN y -NO2, en un número que oscila de cero a tres; R', R'' y R''' se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo (C1-C8) sin sustituir, heteroalquilo (C1-C8) sin sustituir, arilo sin sustituir y arilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de -halógeno, alquilo sin sustituir, alcoxi sin sustituir, tioalcoxi sin sustituir y arilalquilo (C1-C4) sin sustituir, y si R' y R'' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros; seleccionándose independientemente los sustituyentes para un grupo arilo o heteroarilo de halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, ­ NO2, -CO2R', -C(O)NR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', ­ ­­NR''CO2R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR'''SO2NR'R'', -NHC(NH2)=NH, NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R'', NR''SO2R', -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi y perfluoroalquilo (C1-C4), en un número que oscila de cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en las que R', R'' y R''' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C8) sin sustituir, heteroalquilo (C1-C8) sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, arilalquilo (C1-C4) sin sustituir y ariloxialquilo (C1-C4) sin sustituir; y en la que dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U- en la que T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2, o dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente de fórmula -A-(CH2)r-B- en la que A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ­ S(O)2NR'- o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3; y en la que uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede estar opcionalmente sustituido con un doble enlace; alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente de fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t en la que s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, - S-, -S(O)-, -S(O)2- o ­ 5 S(O)2NR'-, en las que el sustituyente R' en -NR'- y -S(O)2NR'- se selecciona de hidrógeno o alquilo (C1-C6) sin sustituir; CO2H puede estar opcionalmente sustituido con una sustitución bioisostérica seleccionada de

Esta invención se refiere generalmente a compuestos novedosos, composiciones, y a los compuestos y composiciones para uso en procedimientos para modular deshidrogenasas hidroxiesteroides tales como 11β-HSD1, y para uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas a la modulación de deshidrogenasas hidroxiesteroides tales como diabetes y obesidad. Los procedimientos comprenden la administración, a un paciente en necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de arilsulfona. Los compuestos de arilsulfona novedosos o las sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos se presentan en este documento.

Las deshidrogenasas hidroxiesteroides (HSD) regulan la ocupación y la activación de receptores de hormonas esteroideas convirtiendo las hormonas esteroideas en sus metabolitos inactivos. Para una revisión reciente véase Nobel y col., Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125.

Existen numerosas clases de HSD. Las 11-beta-deshidrogenasas hidroxiesteroides (11β-HSD) catalizan la interconversión de glucocorticoides activos (tales como cortisol y corticosterona) y sus formas inertes (tales como cortisona y 11-deshidrocorticosterona). La isoforma 11-beta-deshidrogenasa hidroxiesteroide tipo 1 (11β-HSD1) se expresa en hígado, tejido adiposo, cerebro, pulmón y otro tejido glucocorticoide y es una posible diana para terapia dirigida a numerosos trastornos que pueden mejorarse mediante la reducción de la acción glucocorticoide tales como diabetes, obesidad y disfunción cognitiva relacionada con la edad. Seckl, y col., Endocrinology, 2001, 142:1371-1376.

Es muy conocido que los glucocorticoides desempeñan una función fundamental en el desarrollo de diabetes y que los glucocorticoides permiten el efecto de glucagón sobre el hígado. Long y col., J. Exp. Med. 1936, 63: 465490; y Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892. Además, se ha confirmado bien que la 11β-HSD1 desempeña una función importante en la regulación del efecto local de glucocorticoides y de la producción de glucosa en el hígado. Jamieson y col., J. Endocrinol. 2000, 165:685-692. En Walker y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80:3155-3159, se informó que la administración del inhibidor de 11β-HSD1 no específico carbenoxolona dio como resultado una mejora en la sensibilidad a la insulina hepática en seres humanos.

Además, el mecanismo de acción hipotético de las HSD en el tratamiento de diabetes ha sido apoyado por diversos experimentos realizados en ratones y ratas. Estos estudios mostraron que los niveles de ARNm y las actividades de dos enzimas clave en la producción de glucosa hepática, fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK) y glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa), se redujeron tras la administración de inhibidores de HSD. Además, se mostró que los niveles de glucosa en sangre y la producción de glucosa hepática se redujeron en ratones inactivados con 11β-HSD1. Los datos adicionales reunidos usando este modelo murino de genes inactivados también confirman que la inhibición de 11β-HSD1 no producirá hipoglucemia ya que los niveles basales de PEPCK y G6Pasa están regulados independientemente de glucocorticoides. Kotelevtsev y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929.

También se cree que las HSD desempeñan una función en la obesidad. La obesidad es un factor importante en síndrome X, además de la diabetes de tipo II (no dependiente de insulina), y parece que la grasa epiploica es de gran importancia en el desarrollo de estas dos enfermedades ya que la obesidad abdominal se ha ligado a intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y otros factores del síndrome X (por ejemplo, tensión arterial elevada, disminución de los niveles de HDL y aumento de los niveles de VLDL). Montague y col., Diabetes 2000, 49:883-888, 2000. También se ha informado que la inhibición de las 11β-HSD en pre-adipocitos (células del estroma) dio como resultado una disminución de la tasa de diferenciación en adipocitos. Se predice que esto da como resultado una expansión disminuida (posiblemente reducción) del depósito de grasa epiploica que puede conducir a una disminución de la obesidad central. Bujalska y col., Lancet 1997, 349:1210

1213.

Se espera que la inhibición de 11β-HSD1 en adipocitos maduros atenúe la secreción del inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-1), que es un factor de riesgo cardiovascular independiente, como se informa en Halleux y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:4097-4105. Además, se ha mostrado que existe una correlación entre la actividad de glucocorticoides y ciertos factores de riesgo cardiovasculares. Esto sugiere que una reducción de los efectos de glucocorticoides sería beneficiosa en el tratamiento o la prevención de ciertas enfermedades cardiovasculares. Walker y col., Hypertension 1998, 31:891-895; y Fraser y col., Hypertension 1999, 33:1364-1368.

Las HSD se han relacionado con el procedimiento de control del apetito y por tanto se cree que desempeñan una función adicional en trastornos relacionados con el peso. Se sabe que la adrenalectomía atenúa el efecto de ayunar para aumentar tanto la ingesta de alimentos como la expresión del neuropéptido Y hipotalámico. Esto sugiere que los glucocorticoides desempeñan una función en la promoción de la ingesta de alimentos y que la inhibición de 11β-HSD1 en el cerebro puede aumentar la saciedad, dando así como resultado una disminución de la ingesta de alimentos. Woods y col., Science 1998, 280:1378-1383.

Otro posible efecto terapéutico asociado a la modulación de HSD es el que está relacionado con diversos alimentos pancreáticos. Se ha informado que la inhibición de 11βHSD1 en células β pancreáticas murinas da como resultado un aumento de la secreción de insulina. Davani y col., J. Biol. Chem. 2000, 275:34841-34844. Esto se deduce del descubrimiento precedente que se encontró que los glucocorticoides eran responsables de la reducción de la liberación de insulina pancreática in vivo, Billaudel y col., Horm. Metab. Res. 1979, 11:555-560. Por tanto, se sugiere que la inhibición de 11β-HSD1 proporcionaría otros efectos beneficiosos en el tratamiento de diabetes distintos de los efectos predichos sobre el hígado y la reducción de grasa.

La 11β-HSD1 también regula la actividad glucocorticoide en el cerebro y por tanto contribuye a neurotoxicidad. Rajan y col., Neuroscience 1996, 16:6570; y Seckl y col., Neuroendocrinol. 2000, 18:49-99. Se sabe que el estrés y/o los glucocorticoides influyen en la función cognitiva (de Quervain y col., Nature 1998, 394:787-790) y resultados sin publicar indican una mejora significativa de la memoria en ratas tratadas con un inhibidor de 11β-HSD no específico. Estos informes, además de los conocidos efectos de los glucocorticoides en el cerebro, sugieren que la inhibición de HSD en el cerebro puede tener un efecto terapéutico positivo contra la ansiedad y afecciones relacionadas. Tronche y col., Nature Genetics 1999, 23:99-103. La 11β-HSD1 reactiva la 11-DHC a corticosterona en células hipocámpicas y pueden potenciar la neurotoxicidad de cinasas, dando como resultado deficiencias en el aprendizaje relacionadas con la edad. Por tanto, se cree que los inhibidores selectivos de 11β-HSD1 protegen del empeoramiento de la función hipocámpica con la edad. Yau y col., Proc Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:4716-4721. Por tanto, se ha planteado como hipótesis que la inhibición de 11β-HSD1 en el cerebro humano protegería de efectos mediados por glucocorticoides perjudiciales sobre la función neuronal tales como deterioro cognitivo, depresión y aumento del apetito.

Se cree que las HSD desempeñan una función en la inmunomodulación basándose en la percepción general de que los glucocorticoides suprimen el sistema inmunitario. Se sabe que es una interacción dinámica entre el sistema inmunitario y el eje HPA (hipotálamo-hipófiso-suprarrenal) (Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13: 576-581) y que los glucocorticoides ayudan al equilibrio entre respuestas mediadas por células y respuestas humorales. El aumento de la actividad glucocorticoide, que puede inducirse por estrés, está asociado a una respuesta humoral y, como tal, la inhibición de 11β-HSD1 puede dar como resultado el desplazamiento de la respuesta hacia una reacción basada en célula. En ciertos estados de enfermedad tales como tuberculosis, lepra y psoriasis, la reacción inmunitaria está normalmente predispuesta hacia una respuesta humoral cuando una respuesta basada en células puede ser más apropiada....

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

5 o sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: R1

es un miembro seleccionado del grupo que está constituido por -OH,

halógeno y haloalquilo (C1-C8);

R2 y R3 son miembros independientemente seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C8), haloalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8) y cicloalquilo (C3-C8), en la que no más de dos de R1, R2 y R3 son halógeno;

R4R5R6 R7 R8

, , , y son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que está constituido por H, halógeno, -CN, NO2, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquilo (C1C8), hidroxialquilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)-alcoxi (C1-C6), heterocicloalquilalquilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1C6), arilalquilo (C1-C6), -C(O)R', -C(O)OR', -NR'C(O)OR'', -OR'', OC(O)R', -C(O)N(R')2, -S(O)R'', -SO2R'', -SO2N(R')2, -N(R')2, -NR'C(O)R', -X-C(O)R', -X-C(O)OR', -X-NR'C(O)OR'', -X-OR'', -X-OC(O)R', -XC(O)N(R')2, -X-S(O)R'', -X-SO2R'', -X-SO2N(R')2, -X-N(R')2 y -XNR'C(O)R'; y opcionalmente dos de R4, R5, R6, R7 y R8, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, se combinan para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros condensado que opcionalmente tiene de uno a tres heteroátomos como miembros de anillo, y cualquier porción de anillo condensado, porción de cicloalquilo, porción de heterocicloalquilo, porción de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituida con de uno a cuatro miembros seleccionados del grupo que está constituido por H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C8), haloalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8), -C(O)R', -C(O)OR', -NR'C(O)OR'', -OR', -SR', OC(O)R', -C(O)N(R')2, -S(O)R'', -SO2R'', -SO2N(R')2, -N(R')2 y NR'C(O)R'; en las que X es un grupo alquileno (C1-C8) de cadena ramificada o lineal; cada aparición de R' es independientemente H o un miembro sin sustituir seleccionado del grupo que está constituido por alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), heterociclilalquilo (C1-C6), heteroarilalquilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6), o dos grupos R', cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo o grupo heteroarilo; cada aparición de R'' es independientemente un miembro sin sustituir seleccionado del grupo que está constituido por alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3C8)-alquilo (C1-C6), heterociclilalquilo (C1-C6), heteroarilalquilo (C1-C6) o arilalquilo (C1-C6); y

R9

es H o halógeno, con la condición de que el compuesto sea distinto de 2-{4-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencenosulfonil]-fenil}-propan-2-ol o 1(1-cloro-1-metiletil)-4-(fenilsulfonil)benceno; en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos, seleccionándose independientemente los sustituyentes para un grupo alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquenilo de: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -halógeno, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR'''SO2NR'R'', NR''CO2R', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R'', -NR''SO2R', -CN y -NO2, en un número que oscila de cero a tres; R', R'' y R''' se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo (C1-C8) sin sustituir, heteroalquilo (C1-C8) sin sustituir, arilo sin sustituir y arilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de -halógeno, alquilo sin sustituir, alcoxi sin sustituir, tioalcoxi sin sustituir y arilalquilo (C1-C4) sin sustituir, y si R' y R'' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros; seleccionándose independientemente los sustituyentes para un grupo arilo o heteroarilo de halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, NO2, -CO2R', -C(O)NR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', NR''CO2R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR'''SO2NR'R'', -NHC(NH2)=NH, NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R'', NR''SO2R', -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi y perfluoroalquilo (C1-C4), en un número que oscila de cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en las que R', R'' y R''' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C8) sin sustituir, heteroalquilo (C1-C8) sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, arilalquilo (C1-C4) sin sustituir y ariloxialquilo (C1-C4) sin sustituir; y en la que dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-en la que T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH2-o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2, o dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente de fórmula -A-(CH2)r-B-en la que A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, S(O)2NR'-o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3; y en la que uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede estar opcionalmente sustituido con un doble enlace; alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente de fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t en la que s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-o S(O)2NR'-, en las que el sustituyente R' en -NR'-y -S(O)2NR'-se selecciona de hidrógeno o alquilo (C1-C6) sin sustituir; CO2H puede estar opcionalmente sustituido con una sustitución bioisostérica seleccionada de

**(Ver fórmula)**

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es -OH; y R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que está constituido por alquilo (C1-C4) y haloalquilo (C1-C4).

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es flúor; y R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que está constituido por alquilo (C1-C4) y haloalquilo (C1-C4).

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es -OH; R2 es alquilo (C1-C4); y R3 es haloalquilo (C1-C4).

5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que R' es -OH; R2 es -CH3; y R3

es -CF3.

6. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que está constituido por H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), heterocicloalquilalquilo (C1C6), heteroarilalquilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6), -C(O)R', -C(O)OR', NR'C(O)OR'', -OR'', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -S(O)R'', -SO2R'', -SO2N(R')2, N(R')2 y -NR'C(O)R'.

7. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que está constituido por H, halógeno, -CN, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C6), heterocicloalquilo, cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C6), heterocicloalquilalquilo (C1-C6), -C(O)R', -C(O)OR', OC(O)R', -C(O)N(R')2, -OR'', -S(O)R'', -SO2R'', -SO2N(R')2, -N(R')2 y NR'C(O)R'.

8. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno miembros independientemente seleccionados del grupo que está constituido por H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), heterocicloalquilalquilo (C1C6), heteroarilalquilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6), -C(O)R', -C(O)OR', NR'C(O)OR'', -OR'', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -S(O)R'', -SO2R'', -SO2N(R')2,

N(R')2 y -NR'C(O)R'.

9. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que tres o cuatro de R4, R5,

R6, R7 yR8 son H. 5

10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R9 es F o Cl.

11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que dos de R4, R5, R6, R7 y R8

, cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, se combinan para 10 formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros condensado que opcionalmente tiene de uno a tres heteroátomos como miembros de anillo.

12. Un compuesto de la reivindicación 11, en el que R7 y R8 se combinan

para formar un anillo de 5 ó 6 miembros condensado seleccionado del grupo 15 que está constituido por benceno, piridina, imidazol, tiazol y oxazol.

13. Un compuesto de la reivindicación 11, en el que R7 y R8 se combinan para formar un anillo de 6 miembros condensado seleccionado del grupo que está constituido por benceno y piridina.

20

14. Un compuesto que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

y sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

25 el anillo A se selecciona del grupo que está constituido por piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, imidazol, triazol, tiazol, oxazol, pirazol y tiofeno; R'' es un miembro seleccionado del grupo que está constituido por -OH,

halógeno, alcoxi (C1-C8) y haloalquilo (C1-C8);

R12

y R13 son miembros independientemente seleccionados del grupo que está constituido por halógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C8), haloalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8) y cicloalquilo (C3-C8), en la que no más de dos de R11, R12 y R13 son halógeno;

R14

es H o halógeno;

el subíndice n es un número entero de 0 a 4; R15

cada se selecciona independientemente del grupo que está constituido por H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2C8), alquinilo (C2-C8), haloalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)-alcoxi (C1-C6), heterocicloalquilalquilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6), -C(O)R', C(O)OR', -NR'C(O)OR'', -OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -S(O)R'', -SO2R'', SO2N(R')2, -N(R')2, -NR'C(O)R', -X-C(O)R ', -X-C(O)OR ', -X-NR 'C(O)OR'', -X-OR'', -X-OC(O)R', -X-C(O)N(R')2, -X-S(O)R'', -X-SO2R'', -X-SO2N(R')2, -X-N(R')2 y -X-NR'C(O)R'; y opcionalmente dos de R15 , cuando están unidos a átomos de carbono adyacentes, se combinan para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros condensado que opcionalmente tiene de uno a tres heteroátomos como miembros de anillo, y cualquier porción de anillo condensado, porción de cicloalquilo, porción de heterocicloalquilo, porción de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituida con de uno a cuatro miembros seleccionados del grupo que está constituido por H, halógeno, -CN, -NO2, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8), C(O)R', -C(O)OR', -NR'C(O)OR'', -OR', -SR', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, S(O)R'', -SO2R'', -SO2N(R')2, -N(R')2 y -NR'C(O)R'; en las que X es un grupo alquileno (C1-C8) de cadena ramificada o lineal; cada aparición de R' es independientemente H o un miembro sin sustituir seleccionado del grupo que está constituido por alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), heterociclilalquilo (C1-C6), heteroarilalquilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6), o dos grupos R, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo o grupo heteroarilo; y cada aparición de R'' es independientemente un miembro sin sustituir seleccionado del grupo que está constituido por alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1C8), hidroxialquilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), heterociclilalquilo (C1C6), heteroarilalquilo (C1-C6) o arilalquilo (C1-C6); en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos, seleccionándose independientemente los sustituyentes para un grupo alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo o heterocicloalquenilo de: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -halógeno, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR'''SO2NR'R'', NR''CO2R', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R'', -NR''SO2R', -CN y -NO2, en un número que oscila de cero a tres; R', R'' y R''' se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, alquilo (C1-C8) sin sustituir, heteroalquilo (C1-C8) sin sustituir, arilo sin sustituir y arilo sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de -halógeno, alquilo sin sustituir, alcoxi sin sustituir, tioalcoxi sin sustituir y arilalquilo (C1-C4) sin sustituir, y si R' y R'' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6 ó 7 miembros; seleccionándose independientemente los sustituyentes para un grupo arilo o heteroarilo de: -halógeno, -OR', -OC(O)R', -NR'R'', -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -C(O)NR'R'', -C(O)R', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', NR''CO2R', -NR'''C(O)NR'R'', -NR'''SO2NR'R'', -NHC(NH2)=NH, NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R'', NR''SO2R', -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcoxi y perfluoroalquilo (C1-C4), en un número que oscila de cero al número total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en las que R', R'' y R''' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C1-C8) sin sustituir, heteroalquilo (C1-C8) sin sustituir, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, arilalquilo (C1-C4) sin sustituir y ariloxialquilo (C1-C4) sin sustituir; y en la que dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente de fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-en la que T y U son independientemente -NH-, -O-, -CH2-o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 2, o dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente de fórmula -A-(CH2)r-B-en la que A y B son independientemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, S(O)2NR'-o un enlace sencillo, y r es un número entero de 1 a 3; y en la que uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede estar opcionalmente sustituido con un doble enlace; alternativamente, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente de fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t en la que s y t son independientemente números enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-o S(O)2NR'-, en las que el sustituyente R' en -NR'-y -S(O)2NR'-se selecciona de hidrógeno o alquilo (C1-C6) sin sustituir; CO2H puede estar opcionalmente sustituido con una sustitución bioisostérica seleccionada de

**(Ver fórmula)**

15. Un compuesto de la reivindicación 14, en el que dicho anillo A se

5 selecciona del grupo que está constituido por piridina, pirimidina, pirazina y piridazina.

16. Un compuesto de la reivindicación 14, en el que dicho anillo A se

selecciona del grupo que está constituido por tiazol y tiofeno. 10

17. Un compuesto de la reivindicación 14, en el que R11 es -OH; y R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que está constituido por alquilo (C1-C4) y haloalquilo (C1-C4).

15 18. Un compuesto de la reivindicación 14, en el que R11 es flúor; y R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que está constituido por alquilo (C1-C4) y haloalquilo (C1-C4).

19. Un compuesto de la reivindicación 16, en el que R11 es -OH; R12 es alquilo (C1-C4) y R13 es haloalquilo (C1-C4).

20. Un compuesto de la reivindicación 18, en el que R12 es -CH3; y R13 es CF3.

21. Un compuesto de la reivindicación 18, en el que n es 0 a 2 y cada R15 , cuando está presente, se selecciona independientemente del grupo que está constituido por halógeno, -CN, -NO2, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C2-C8), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), heterocicloalquilalquilo (C1C6), heteroarilalquilo (C1-C6), arilalquilo (C1-C6), -C(O)R', -C(O)OR', NR 'C(O)OR'', -R'', -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -S(O)R'', -SO2R'', -SO2N(R')2, -N(R')2 y -NR'C(O)R'.

22. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 14 seleccionado del grupo que está constituido por: 1,1,1-trifluoro-2-[4-(tolueno-2-sulfonil)fenil]-propan-2-ol, 2-[4-(2-clorobencenosulfonil)fenil]-propan-2-ol y 2-fluoro-2-[4-(2clorobencenosulfonil)fenil]-propano, 3'-cloro-4'-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil)-bencenosulfonil]-bifenil-4carbonitrilo, amida de ácido 3'-cloro-4'-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil)bencenosulfonil]-bifenil-4-carboxílico, 3-cloro-4-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil)-bencenosulfonil]-benzonitrilo, 3-cloro-4-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metiletil)-bencenosulfonil]-benzamida, (R)-3-ciclopropil-4-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metil-etil)bencenosulfonil]benzonitrilo, (S)-3-ciclopropil-4-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metil-etil)bencenosulfonil]benzonitrilo, 1,1,1-trifluoro-2-[4-(quinolina-4-sulfonil)fenil]-propan-2-ol, 2-[4-(2-cloro-4-pirrolidin-1-il-bencenosulfonil)fenil]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol,

2-[4-(2-cloro-4-imidazol-1-il-bencenosulfonil)fenil]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, (R)-2-[4-(2-ciclopropil-4-fluoro-bencenosulfonil)-fenil]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, (S)-2-[4-(2-ciclopropil-4-fluoro-bencenosulfonil)-fenil]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, éster etílico de ácido 2,2-dimetil-3-{4-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1metiletil)bencenosulfonil]-fenil}-propiónico, (R)-2-[4-(2-ciclopropilbencenosulfonil)fenil]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol, (S)-2-[4-(2-ciclopropilbencenosulfonil)fenil]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol, (R)-2-[4-(2-cloro-bencenosulfonil)-fenil]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol, (S)-2-[4-(2-cloro-bencenosulfonil)-fenil]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol, (R)-2-[4-(2-etil-bencenosulfonil)-fenil]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol, (S)-2-[4-(2-etil-bencenosulfonil)-fenil]-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol, (S)-3-cloro-4-[2-fluoro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2il)fenilsulfonil]benzonitrilo, (S)-3-ciclopropil-4-[2-fluoro-4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2il)fenilsulfonil]benzonitrilo, (S)-3-(ciclopropilmetil)-4-[4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2il)fenilsulfonil]benzonitrilo, (S)-1,1,1-trifluoro-2-{4-[2-ciano-4-ciclopropiltiofen-5-ilsulfonil]fenil}propan-2-ol, 4-ciclopropil-5-[4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenilsulfonil]tiofeno-2carbonitrilo, 2-[4-(2-bromo-4-metiltiazol-5-ilsulfonil)fenil]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, 2-{4-[5-etil-2-(piperidin-1-il)tiazol-4-ilsulfonil]fenil}-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, 1,1,1-trifluoro-2-[4-(4-metil-2-feniltiazol-5-ilsulfonil)fenil]propan-2-ol, 2-{4-[S-cloro-2-(pirrolidin-1-il)tiazol-4-ilsulfonil]fenil}-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, 2-(4-(5-cloro-2-(2-metilpytrolidin-1-il)tiazol-4-ilsulfonil)fenil)-1,1,1-trifluoropropan2-ol, 2-[4-(4-ciclopropil-2-feniltiazol-5-ilsulfonil)fenil]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol , 4-ciclopropil-5-(4-(1,1,1-trifluaro-2-hidroxipropan-2-il)fenilsulfonil)tiazol-2carbonitrilo, 2-[4-(4-ciclopropiltiazol-5-ilsulfonil)fenil]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, 1,1,1-trifluoro-2-{4-[2-(pirrolidin-1-il)-4-(trifluorometil)tiazol-5ilsulfonil]fenil}propan-2-ol, 2-(4-(4-cloro-2-(1H-pirazol-1-il)tiazol-5-ilsulfonil)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, 2-[4-(4-ciclopropil-2-isopropoxitiazol-5-ilsulfonil)fenil]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, 2-[4-(4-terc-butil-2-feniltiazol-5-ilsulfonil)fenil]-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, y 2-(4-(4-ciclopropil-2-(piridin-4-il)tiazol-5-ilsulfonil)fenil)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol.

23. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 ó 14, y un soporte, vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

24. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 ó 14, y un agente terapéutico adicional.

25. Una composición farmacéutica de la reivindicación 24, en la que el agente terapéutico adicional es útil para tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo que está constituido por diabetes, síndrome X, obesidad, poliquistosis ovárica, un trastorno de la alimentación, craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, bajos niveles de HDL, altos niveles de HDL, hiperglucemia, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, síndrome de Cushing, hipertensión, aterosclerosis, reestenosis vascular, retinopatía, nefropatía, enfermedad neurodegenerativa, neuropatía, atrofia muscular progresiva, trastornos cognitivos, demencia, depresión, psoriasis, glaucoma, osteoporosis, una infección viral, un trastorno inflamatorio y un trastorno inmunitario.

26. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 14 para uso en el tratamiento de una afección o trastorno seleccionado del grupo que está constituido por diabetes, síndrome X, obesidad, poliquistosis ovárica, un trastorno de la alimentación, craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, bajos niveles de HDL, altos niveles de HDL, hiperglucemia, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, síndrome de Cushing, hipertensión, aterosclerosis,

reestenosis vascular, retinopatía, nefropatía, enfermedad neurodegenerativa, neuropatía, atrofia muscular progresiva, trastornos cognitivos, demencia, depresión, psoriasis, glaucoma, osteoporosis, una infección viral, un trastorno inflamatorio y un trastorno inmunitario.

27. El compuesto de la reivindicación 26, en el que la afección o trastorno es diabetes u obesidad.

28. Un compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una afección o trastorno sensible a la modulación de una deshidrogenasa hidroxiesteroide.

29. Un compuesto de la reivindicación 14 para uso en el tratamiento de una afección o trastorno sensible a la modulación de una deshidrogenasa hidroxiesteroide.

30. El compuesto de la reivindicación 28 ó 29, en el que dicha deshidrogenasa hidroxiesteroide se selecciona del grupo que está constituido por 11β-HSD1, 11β-HSD2 y 17β-HSD3.

31. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 14 para uso en la modulación de la función de una deshidrogenasa hidroxiesteroide en una célula.

32. El compuesto de la reivindicación 31, en el que el compuesto inhibe deshidrogenasa hidroxiesteroide.

33. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 14 para uso en la modulación de la función de 11β-HSD1 en una célula.

34. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 14 para uso en la modulación de la función de 11βHSD2 en una célula.

35. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 14 para uso en la modulación de la función de 17β-HSD3 en una célula.

36. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 14 en una forma 5 enantioméricamente pura.

37. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 14 en una forma diaestereoméricamente pura.

10 38. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 14 en una forma aislada y purificada.

39. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 14 para preparar un medicamento para tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo que 15 está constituido por diabetes, síndrome X, obesidad, poliquistosis ovárica, un trastorno de la alimentación, craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, bajos niveles de HDL, altos niveles de HDL, hiperglucemia, resistencia a insulina, hiperinsulinemia, síndrome de Cushing, hipertensión,

20 aterosclerosis, reestenosis vascular, retinopatía, nefropatía, enfermedad neurodegenerativa, neuropatía, atrofia muscular progresiva, trastornos cognitivos, demencia, depresión, psoriasis, glaucoma, osteoporosis, una infección viral, un trastorno inflamatorio y un trastorno inmunitario.