Compuesto de fórmula I: **Fórmula** en la que: R es hidrógeno;

R1 es cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; R2 es alquilo que presenta hasta 20 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H, cicloalquilo que presenta hasta 20 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H, arilo que presenta hasta 20 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H; heteroarilo que presenta hasta 15 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H, o heterociclilo que presenta hasta 40 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H; R3 es -CH2OH; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo que presenta hasta 6 átomos de carbono; e Y es un enlace covalente o alquileno opcionalmente sustituido que presenta hasta 20 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que alquileno sustituido se refiere a (i) un grupo alquileno que presenta de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, fosfato, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo, en el que todos los sustituyentes están opcionalmente sustituidos adicionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2, (ii) un grupo alquileno que está interrumpido por entre 1 y 5 átomos o grupos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y -NRa-, en el que Ra se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo, o (iii) un grupo alquileno que presenta de 1 a 5 sustituyentes según se definió anteriormente en (i) y está interrumpido por entre 1 y 20 átomos según se definió anteriormente en (ii)

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son agonistas del receptor de adenosina A1, y a su utilización en el tratamiento de mamíferos para diversos estados patológicos, incluyendo la modificación de la actividad cardiaca, en particular el tratamiento de la arritmia. Los compuestos también son útiles para tratar trastornos del SNC, trastornos diabéticos, obesidad y modificación de la función de los adipocitos. La invención también se refiere a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

ANTECEDENTES

La adenosina es un nucleósido que se produce de manera natural, que ejerce sus efectos biológicos interaccionando con una familia de receptores de adenosina conocidos como A1, A2a, A2b, y A3, que modulan todos ellos importantes procesos fisiológicos. Por ejemplo, los receptores de adenosina A2A modulan la vasodilatación coronaria, se ha implicado a los receptores A2B en la activación de mastocitos, asma, vasodilatación, regulación del crecimiento celular, función intestinal y modulación de la neurosecreción (véase Adenosine A2B Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev Res 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol Sci 19: 148-153), y los receptores de adenosina A3 modulan procesos de proliferación celular.

El receptor de adenosina A1 media dos respuestas fisiológicas distintas. La inhibición de los efectos cardioestimuladores de la catecolamina está mediada a través de la inhibición de la adenilato ciclasa, mientras que los efectos directos para ralentizar la frecuencia cardiaca (FC) y prolongar la propagación de impulsos a través del nodo AV se deben en gran parte a la activación de IKAdO. (B. Lerman y L. Belardinelli Circulation, Vol. 83 (1991), págs. 1499-1509 y J. C. Shryock y L. Belardinelli The Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) págs. 2-10). La estimulación del receptor de adenosina A1 acorta la duración y disminuye la amplitud del potencial de acción de las células nodales AV, y prolonga por tanto el periodo refractario de la célula nodal AV. Por tanto, la estimulación de los receptores A1 proporciona un procedimiento de tratamiento de taquicardias supraventriculares, incluyendo la terminación de taquicardias por reentrada nodal, y el control de la frecuencia ventricular durante aleteo y fibrilación auriculares.

Por consiguiente, los agonistas de adenosina A1 son útiles el tratamiento de trastornos agudos y crónicos del ritmo cardiaco, especialmente las enfermedades caracterizadas por una frecuencia cardiaca rápida, en las que la frecuencia está dirigida por anomalías en los tejidos sinoauricular, de las aurículas y nodales AV. Tales trastornos incluyen, pero no se limitan a, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular y aleteo auricular. La exposición a agonistas de A1 produce una reducción en la frecuencia cardiaca y una regularización del ritmo anómalo, mejorando de ese modo la función cardiovascular.

Los agonistas de A1, a través de su capacidad para inhibir los efectos de las catecolaminas, disminuyen el AMPc celular, y por tanto presentan efectos beneficiosos en el corazón debilitado en el que el aumento del tono simpático aumenta los niveles de AMPc celular. Se ha mostrado que esta última condición está asociada con un aumento de la probabilidad de arritmias ventriculares y muerte repentina. Véanse, por ejemplo, B. Lerman y L. Belardinelli Circulation, Vol. 83 (1991), págs. 1499-1509 y J. C. Shryock y L. Belardinelli, Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997) págs. 2-10.

Los agonistas de A1, como resultado de su acción inhibidora en la generación de AMP cíclico, presentan efectos antilipolíticos en adipocitos que conducen a una disminución de la liberación de ácidos grasos no esterificados (NEFA) (E. A. van Schaick et al J. Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol. 25 (1997) págs. 673-694 y P. Strong Clinical Science Vol. 84 (1993) págs. 663-669). La diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) se caracteriza por una resistencia a la insulina que da como resultado hiperglucemia. Los factores que contribuyen a la hiperglucemia observada son una falta de captación normal de glucosa y la activación de la glucógeno sintasa (GS) de músculo esquelético. Se ha mostrado que los niveles elevados de NEFA inhiben la captación de glucosa estimulada por insulina y la síntesis de glucógeno (D. Tiebaud et al Metab. Clin. Exp. Vol. 31 (1982) págs. 1128-1136 y G. Boden et al J. Clin. Invest. Vol. 93 (1994) págs. 2438-2446). La hipótesis de un ciclo de ácidos grasos y glucosa la propuso P.

J. Randle ya en 1963 (P. J. Randle et al Lancet (1963) p. 785-789). Un principio de esta hipótesis sería que limitando el suministro de ácidos grasos a los tejidos periféricos debe promover la utilización de hidratos de carbono (P. Strong et al Clinical Science Vol. 84 (1993) págs. 663-669).

La propia adenosina ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de estados patológicos relacionados con el receptor de adenosina A1, por ejemplo en la terminación de la taquicardia supraventricular paroxística. Sin embargo, los efectos de la adenosina presentan una corta vida debido a que la semivida de la adenosina es inferior a los 10 s. adicionalmente, como la adenosina actúa de manera indiscriminada sobre los subtipos de receptor de adenosina A2A, A2B y A3, también proporciona efectos directos sobre el tono simpático, la vasodilatación coronaria, vasodilatación sistémica y degranulación de mastocitos.

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Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que son agonistas del receptor de adenosina A1 con una semivida mayor que la de adenosina, y que son selectivos para el receptor de adenosina A1. Adicionalmente, se ha encontrado que los agonistas del receptor de adenosina A1 que no atraviesan la barrera hematoencefálica presentan potencialmente menos efectos secundarios. Por consiguiente, otro objetivo de esta invención es proporcionar compuestos que son agonistas del receptor de adenosina A1 con una semivida mayor que la de adenosina, son selectivos para el receptor de adenosina A1, y no atraviesan la barrera hematoencefálica. Pueden encontrarse otros receptores de adenosina en los documentos WO 2004/069185, WO 03/014137, WO 02/094273 y WO 00/23457.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Por consiguiente, en un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

Fórmula I

en la que:

R es hidrógeno; R1 es cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono; R2 es alquilo sustituido con -SO3H, o cicloalquilo sustituido con -SO3H, o arilo sustituido con -SO3H, o heteroarilo sustituido con -SO3H, o heterociclilo sustituido con -SO3H; R3 es -CH2OH]

R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo; e

Y es un enlace covalente o alquileno opcionalmente sustituido;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un segundo aspecto de esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Un tercer aspecto de esta invención se refiere a los compuestos de fórmula I para su utilización en el tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero que puede tratarse de forma útil con un agonista del receptor de A1 selectivo, parcial o total. Dichas enfermedades incluyen fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, aleteo auricular, insuficiencia cardiaca congestiva, efectos antilipolíticos en adipocitos, epilepsia, accidente cerebrovascular, diabetes, obesidad, isquemia, incluyendo angina estable, angina inestable, trasplante cardiaco e infarto de miocardio.

Los compuestos de fórmula I no atraviesan la barrera hematoencefálica, y en consecuencia no presentan ningún efecto en el SNC. Los compuestos preferidos incluyen compuestos de fórmula I en la que R4 y R5 son hidrógeno e Y es un enlace covalente.

Un grupo preferido incluye compuestos en los que R2 es alquilo sustituido con -SO3H o arilo sustituido con -SO3H. Dentro de este grupo, un subgrupo preferido incluye aquellos compuestos en los que R2 es alquilo de 1-4 átomos de carbono sustituido con -SO3H, particularmente en los que R2 es -CH2SO3H, y más particularmente en los que R1 es ciclopentilo. Otro subgrupo preferido incluía compuestos en los que R2 es fenilo sustituido con -SO3H, particularmente ácido 4-bencenosulfónico, más particularmente en los... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

Fórmula I

en la que:

R es hidrógeno;

R1 es cicloalquilo de 3-6 átomos de carbono;

R2 es alquilo que presenta hasta 20 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H, cicloalquilo que presenta hasta 20 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H, arilo que presenta hasta 20 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H; heteroarilo que presenta hasta 15 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H, o heterociclilo que presenta hasta 40 átomos de carbono y que está sustituido con -SO3H;

R3 es -CH2OH;

R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo que presenta hasta 6 átomos de carbono; e

Y es un enlace covalente o alquileno opcionalmente sustituido que presenta hasta 20 átomos de carbono;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que

alquileno sustituido se refiere a

(i) un grupo alquileno que presenta de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxilo, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, tiocarbonilo, carboxilo, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxilo, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxilo, heterociclilo, heterociclooxilo, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, fosfato, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO2-alquilo, -SO2-arilo y -SO2-heteroarilo, en el que todos los sustituyentes están opcionalmente sustituidos adicionalmente con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxilo, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)nR, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2,

(ii) un grupo alquileno que está interrumpido por entre 1 y 5 átomos o grupos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y -NRa-, en el que Ra se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo, o

(iii) un grupo alquileno que presenta de 1 a 5 sustituyentes según se definió anteriormente en (i) y está interrumpido por entre 1 y 20 átomos según se definió anteriormente en (ii).

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 y R5 son hidrógeno; e Y es un enlace covalente.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es alquilo sustituido con -SO3H o arilo sustituido con -SO3H.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R2 es alquilo de 1-4 átomos de carbono sustituido con -SO3H.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es ciclopentilo.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R2 es -CH2SO3H, concretamente ácido N({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-(ciclopentilamino)purin-2il}metil)carbamoilmetilsulfónico.

7. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R2 es fenilo sustituido con -SO3H.

8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R1 es ciclopentilo.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R2 es ácido 4-bencenosulfónico, concretamente ácido 4-[N-({9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6(ciclopentilamino)purin-2-il}metil)carbamoil]bencenosulfónico.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su utilización en el tratamiento de un estado patológico de un mamífero que puede aliviarse mediante tratamiento con un agonista del receptor de adenosina A1.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que el estado patológico se selecciona de entre fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, aleteo auricular, insuficiencia cardiaca congestiva, epilepsia, accidente cerebrovascular, diabetes, obesidad, isquemia, angina estable, angina inestable, trasplante cardiaco e infarto de miocardio.

12. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.

13. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de una composición farmacéutica destinada a tratar un estado patológico en un mamífero que puede aliviarse mediante tratamiento con un agonista del receptor de adenosina A1.

14. Utilización según la reivindicación 13, en el que el estado patológico se selecciona de entre fibrilación auricular, taquicardia supraventricular, aleteo auricular, insuficiencia cardiaca congestiva, epilepsia, accidente cerebrovascular, diabetes, obesidad, isquemia, angina estable, angina inestable, trasplante cardiaco e infarto de miocardio.