Compuestos que presentan una afinidad por el receptor opioide µ de al menos 100 nM (valor Ki humano) y una afinidad por el receptor ORL-1,

oscilando la relación entre las afinidades ORL1/µ, definida como 1/[Ki(ORL1)/Ki(µ)], entre 0,1 y 30, y que consisten en derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general (I) en la que R 1 y R 2 representan, independientemente entre sí, H o CH3, no siendo R 1 y R 2 iguales a H al mismo tiempo; R 3 representa fenilo, bencilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, OH, CN u OCH3; W representa NR 4 , O o S; siendo R 4 igual a H; alquilo(C1-5), fenilo; fenilo unido a través de un grupo alquilo(C1-3), COR 12 ; SO2R 12 ; R 12 significa H; alquilo(C1-7) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con OH, F o COOalquilo(C1-4); cicloalquilo(C4-6); arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, CF3, OCH3, alquilo(C1- 4) ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, CN, CF3, OCH3 u OH; o fenilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C1-3) saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, CF3, OCH3, alquilo(C1-4) ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, CN, CF3, OCH3 u OH; o cicloalquilo(C5-6) unido a través de un alquilo(C1-3) saturado o insaturado; OR 13 ; NR 14 R 15 ; R 5 representa H; COOR 13 , CONR 13 , OR 13 , alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con OH, F, CF3 o CN; R 6 representa H; o R 5 y R 6 significan conjuntamente (CH2)n, con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, pudiendo también estar sustituidos algunos átomos de hidrógeno individuales por F, Cl, NO2, CF3, OR 13 , CN o alquilo(C1-5); R 7 , R 8 , R 9 y R 10 representan, independientemente entre sí H, F, Cl, Br, NO2, CF3, OH, OCH3, CN, COOR 13 , NR 14 R 15 ; alquilo(C1-5), heteroarilo, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con bencilo, CH3, Cl, F, OCH3 u OH; siendo R 13 igual a H o alquilo(C1-5); significando R 14 y R 15 , independientemente entre sí, H o alquilo(C1-5); X representa O, S, SO, SO2 o NR 17 ; siendo R 17 H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; COR 12 o SO2R 12 ; en forma de sus diastereoisómeros puros, sus racematos, sus enantiómeros puros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; como bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables o sales de ácidos o cationes fisiológicamente tolerables; para su utilización en el tratamiento de dolores seleccionados de entre el grupo consistente en dolor polineuropático diabético; dolor en pacientes con un riesgo elevado de desarrollar hiperalgesia; dolor en pacientes de más de 60 años; dolor en pacientes con un potencial de adicción elevado; dolor padecido por pacientes a causa de una enfermedad inflamatoria; dolor en caso de neuralgia postzóster; y dolor postoperatorio

Además del dolor agudo, que tiene una duración limitada y en general disminuye rápidamente una vez eliminado el estímulo que lo provoca, en particular el dolor crónico representa un reto para la medicina. Los fenómenos de dolor agudo por estimulación de nociceptores intactos tienen una función de advertencia para la conservación de la integridad física. Las reacciones siguientes para evitar el dolor protegen frente al daño. El dolor crónico ha perdido esta función de protección. Se trata de una afección por dolor. El dolor crónico se puede subdividir en dos grandes grupos. El dolor fisiopatológico por nociceptores se produce después de un trauma tisular por la estimulación de nociceptores intactos. A este grupo pertenecen principalmente los dolores inflamatorios crónicos. En cambio, los dolores producidos por una lesión de los propios nervios se denominan dolores neuropáticos.

El paso del dolor agudo al dolor crónico se puede producir en horas. Esto afecta por ejemplo al tratamiento del dolor durante una operación y a continuación de la misma. Aunque el tratamiento del dolor agudo ha adquirido actualmente una gran importancia en la conciencia médica, el tratamiento del dolor postoperatorio presenta grandes limitaciones (Power, Brit. J. Anaesth., 2005, 95, 43-51). Después de una lesión de tejidos, por ejemplo una operación, el dolor agudo se puede cronificar a través de procesos fisiopatológicos tanto periféricamente como en el SNC. La asociación entre la lesión de tejidos, el dolor postoperatorio agudo y el desarrollo de dolor crónico ha sido bien investigada, pudiendo considerarse la intensidad del dolor agudo como un factor de predicción de la duración del dolor crónico (Power, Brit. J. Anaesth., 2005, 95, 43-51). Sólo por esta razón ya es indispensable un tratamiento satisfactorio del dolor agudo.

Un problema de la lucha contra el dolor agudo reside en los efectos secundarios de los opioides µ, altamente eficaces en caso de dolor agudo, como morfina o fentanilo, en particular la depresión respiratoria. Dado que este efecto secundario en ocasiones conduce a la muerte en caso de pacientes recién operados, con frecuencia los medicamentos no se administran en cantidad suficiente para luchar con éxito contra el dolor. Por otro lado, actualmente no es concebible un tratamiento del dolor postoperatorio sin opioides. Sin embargo, el temor a la depresión respiratoria y otros efectos secundarios típicos de los opioides µ hace que muchas veces se utilicen opioides en una cantidad demasiado pequeña en caso de dolores fuertes, por ejemplo en pacientes de cáncer (Davis y col., Respiratory Care Journal 1999, 44 (1)). Además, el riesgo de aparición de depresión respiratoria después de la administración de opioides es mayor en las personas mayores que en las personas jóvenes. En efecto, el riesgo de desarrollar depresión respiratoria aumenta claramente en las personas a partir de los 60 años (Cepeda y col., Clinical Pharmacology and Therapeutics 2003, 74, 102-112). Por ello existe una necesidad urgente de nuevos medicamentos para el tratamiento del dolor con los que se reduzca el efecto de depresión respiratoria.

Sin embargo, como ya se ha mencionado, el tratamiento del dolor crónico constituye un reto mayor, ya que, aunque los medicamentos disponibles en el mercado tienen en parte una gran eficacia en caso de dolores agudos, en el dolor crónico frecuentemente no conducen a un tratamiento satisfactorio del dolor.

Dolor inflamatorio

El dolor aparece, junto con enrojecimiento, tumefacción, calor y función inhibida, como uno de los cinco síntomas principales de la inflamación. Los procesos inflamatorios forman parte de los mecanismos más importantes del origen del dolor. Los dolores inflamatorios típicos son provocados por la liberación de bradiquinina, histamina y prostaglandina, con una acidificación del tejido y presión del exudado sobre los nociceptores. A diferencia de otras sensaciones, la nocicepción no conduce a una habituación. Más bien, impulsos dolorosos precedentes pueden intensificar el proceso de estímulos posteriores en el sentido de una sensibilización. Por ejemplo, si una activación persistente de los nociceptores en el tejido inflamado provoca un aumento de la afluencia de impulsos dolorosos al sistema nervioso central, en las sinapsis centrales se producen fenómenos de sensibilización permanente. Estos fenómenos de sensibilización centrales se manifiestan en un aumento de la actividad espontánea y en una mayor intensidad de las respuestas neuronales centrales, cuyos campos receptivos también aumentan (Coderre y col., Pain 1993, 52, 259-285). Estos cambios en el comportamiento de respuesta de las neuronas centrales pueden contribuir al dolor espontáneo y a hiperalgesia (aumento de la sensibilidad al dolor en caso de estímulos nóxicos) típicos del tejido inflamado (Yaksh y col., PNAS 1999, 96, 7680-7686).

Uno de los procesos más importantes de la inflamación es la aparición de metabolitos de ácido araquidónico. Estos compuestos no activan los nociceptores directamente, sino que reducen el umbral de transmisión de estímulos de las fibras C y de este modo las sensibilizan frente a otros estímulos. Para el tratamiento del dolor inflamatorio se han obtenido buenos resultados en particular con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ya que bloquean la descomposición del ácido araquidónico (Dickensen, A., International Congress and Symposium Series - Royal Society of Medicine (2000), 246, 4754). Sin embargo, su utilización en terapias de larga duración de dolores crónicos está limitada por sus efectos no deseados, en parte considerables, como úlcera gastroenteral o daños renales tóxicos.

No obstante, en el tratamiento del dolor inflamatorio también tiene importancia el control inhibidor de la transmisión de estímulos. Los opioides µ son los representantes más importantes de esta clase. Por ejemplo, la pancreatitis crónica va acompañada de unos dolores que forman parte de los estados de dolor más difíciles de tratar clínicamente. La administración de AINE reduce el dolor, posiblemente sólo de forma ligera, pero implica un gran riesgo debido al aumento del peligro de hemorragia. El siguiente paso consiste por regla general en el tratamiento con opioides µ. Entre las personas afectadas está muy extendida la dependencia a los narcóticos (Vercauteren y col., Acta Anaesthesiologica Belgica 1994, 45, 99-105). Por ello existe una necesidad urgente de compuestos que sean eficaces contra el dolor inflamatorio y que posean un menor potencial de dependencia.

Dolores neuropáticos

Los dolores neuropáticos se producen cuando se dañan los nervios periféricos por una acción mecánica, metabólica o inflamatoria. Los cuadros de dolor que se producen se caracterizan principalmente por la aparición de dolor espontáneo, hiperalgesia y alodinia (el dolor se produce ya por estímulos no nóxicos). A causa de las lesiones se produce un aumento de la expresión de los canales de Na+ y, con ello, una actividad espontánea en los axones dañados y aquellos adyacentes a éstos (England y col., Neurology 1996, 47, 272-276). La excitabilidad de las neuronas aumenta y éstas reaccionan a los estímulos recibidos con una mayor frecuencia de descarga. Esto conduce a una mayor sensibilidad al dolor, que contribuye al desarrollo de hiperalgesia y dolor espontáneo (Baron, Clin. J. Pain 2000; 16 (2 supl.), 12-20).

Las causas y la intensidad del dolor neuropático, y en consecuencia también las condiciones de tratamiento, son múltiples. Se producen a causa de lesiones o enfermedades del cerebro, la médula o nervios periféricos. Las causas pueden ser operaciones, por ejemplo dolor fantasma después de una amputación, ataques de apoplejía, esclerosis múltiple, lesiones medulares, abuso de alcohol o medicamentos u otras sustancias tóxicas, cánceres, pero también enfermedades metabólicas como diabetes, gota, insuficiencia renal o cirrosis hepática, o enfermedades infecciosas como mononucleosis, ehrliquiosis, tifus, difteria, VIH, sífilis o borreliosis. La sensación de dolor tiene signos y síntomas muy diversos, que pueden cambiar de cantidad e intensidad con el paso del tiempo. Paradójicamente, los pacientes con dolor neuropático describen una reducción o interrupción de la percepción del dolor agudo y al mismo tiempo un aumento del dolor neuropático. Los síntomas típicos del dolor neuropático se describen como picor, escozor, inclusivo, electrizante o irradiante. La terapia farmacológica básica del dolor neuropático incluye antidepresivos...

1. Compuestos que presentan una afinidad por el receptor opioide µ de al menos 100 nM (valor Ki humano) y una afinidad por el receptor ORL-1, oscilando la relación entre las afinidades ORL1/µ, definida como 1/[Ki(ORL1)/Ki(µ)], entre 0,1 y 30, y que consisten en derivados de ciclohexano espirocíclicos de fórmula general (I)

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H o CH3, no siendo R1 y R2 iguales a H al mismo tiempo;

R3 representa fenilo, bencilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido

o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, OH, CN u OCH3;

W representa NR4, O o S; siendo R4 igual a H; alquilo(C1-5), fenilo; 15 fenilo unido a través de un grupo alquilo(C1-3), COR12; SO2R12;

R12

significa H; alquilo(C1-7) ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con OH, F o COOalquilo(C1-4); cicloalquilo(C4-6); arilo o heteroarilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, CF3, OCH3, alquilo(C14) ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, CN, CF3, OCH3 u OH; o fenilo o heteroarilo unido a través de un alquilo(C1-3) saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, CF3, OCH3, alquilo(C1-4) ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido con F, Cl, CN, CF3, OCH3 u OH; o cicloalquilo(C5-6) unido a través de un alquilo(C1-3) saturado o insaturado; OR13; NR14R15;

R5 representa H; COOR13, CONR13, OR13, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con OH, F, CF3 o CN;

R6 representa H;

o R5 y R6 significan conjuntamente (CH2)n, con n = 2, 3, 4, 5 ó 6, pudiendo también estar sustituidos algunos átomos de hidrógeno individuales por F, Cl, NO2, CF3, OR13, CN o alquilo(C1-5);

R7, R8, R9 y R10 representan, independientemente entre sí H, F, Cl, Br, NO2, CF3, OH, OCH3, CN, COOR13, NR14R15; alquilo(C1-5), heteroarilo, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con bencilo, CH3, Cl, F, OCH3 u OH; siendo R13 igual a H o alquilo(C1-5); significando R14 y R15, independientemente entre sí, H o alquilo(C1-5);

X representa O, S, SO, SO2 o NR17; siendo R17 H, alquilo(C1-5) saturado o insaturado, ramificado o no ramificado; COR12 o SO2R12;

en forma de sus diastereoisómeros puros, sus racematos, sus enantiómeros puros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; como bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables o sales de ácidos o cationes fisiológicamente tolerables;

para su utilización en el tratamiento de dolores seleccionados de entre el grupo consistente en dolor polineuropático diabético; dolor en pacientes con un riesgo elevado de desarrollar hiperalgesia; dolor en pacientes de más de 60 años; dolor en pacientes con un potencial de adicción elevado; dolor padecido por pacientes a causa de una enfermedad inflamatoria; dolor en caso de neuralgia postzóster; y dolor postoperatorio.

2. Compuestos para la utilización según la reivindicación 1, caracterizados porque los pacientes que presentan un riesgo elevado de desarrollar hiperalgesia son pacientes de colon irritable, pacientes con dolores tumorales o pacientes con dolores musculoesqueléticos.

3. Compuestos para la utilización según la reivindicación 1, caracterizados porque los pacientes con un potencial de adicción elevado sufren una enfermedad psíquica.

4. Compuestos para la utilización según la reivindicación 1, que en el caso del tratamiento del dolor por neuralgia postzóster se emplean en dosis inferiores a las dosis necesarias en caso de dolor agudo.

5. Compuestos para la utilización según la reivindicación 4, que se utilizan en dosis al menos 2 veces más pequeñas que las dosis utilizadas en caso de dolor agudo.

6. Compuestos para la utilización según la reivindicación 5, que se utilizan en dosis al menos 5 veces más pequeñas que las dosis utilizadas en caso de dolor agudo.

7. Compuestos para la utilización según la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo consistente en

hemicitrato de 1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]indol; hemicitrato de 1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametilen)-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]indol; hemicitrato de 1,1-[3-dimetilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]indol; hemicitrato de 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-1,3,4,9tetrahidropirano[3,4-b]indol; citrato de 1,1-[3-metilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]-6-fluoroindol; hemicitrato de 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]-6-fluoroindol; citrato de 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]indol; hemicitrato de 1,1-[3-dimetilamino-3-(3-tienil)pentametilen]-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]-6-fluoroindol; hemicitrato de 1,1-[3-dimetilamino-3-fenilpentametilen]-1,3,4,9tetrahidropirano[3,4-b]indol; y citrato de 1,1-[3-metilamino-3-(2-tienil)pentametilen]-1,3,4,9tetrahidropiran[3,4-b]indol.