Una composición farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino (EII),

que comprende 7,8-dimetoxi-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzoazepina, un profármaco de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el profármaco es 2-(1isopropoxicarboniloxi-2-metilpropil)-7,8-dimetoxi-4(5H),10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzoazepina

Referencia a solicitud relacionada

Esta solicitud se basa en y reivindica beneficio de prioridad de la solicitud de patente japonesa anterior No. 2007326543 (presentada el 18 de diciembre de 2007).

Antecedentes de la invención

Campo de la invención La presente invención se refiere a un agente preventivo o terapéutico para enfermedades inflamatorias del intestino tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. En particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino (EII), que comprende 7,8-dimetoxi-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzoazepina, un profármaco de la misma o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el profármaco es 2-(1-isopropoxicarboniloxi-2-metilpropil)7,8-dimetoxi-4(5H),10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzoazepina.

Antecedentes técnicos La enfermedad inflamatoria del intestino (de aquí en adelante denominada “EII”) indica enteritis no específica de tipo persistente, crónico, idiopático, es decir, enfermedades típicas que incluyen colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn (Koji Uraushibara, Mamoru Watanabe: “Concept, Definition and Epidemiology of Inflammatory Bowel Diseases”; Inflammatory Bowel Diseases, pp. 9-15, 2005, Ed. Norihumi Hibi; Saishin-Igaku (Referencia 1). La EII se considera como una enfermedad en que el mecanismo de inmunidad de la mucosa intestinal se colapsa por algunas etiologías para producir la reacción excesiva con la flora enterobacteriana y componentes bacterianos, que desarrolla y sostiene la enteritis. Sin embargo, la etiología de la enfermedad no se ha especificado. Se sabe que en la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, que son las enfermedades principales implicadas en la EII, la fase activa en la que se expresan síntomas tales como ulceración y hemorragia y la fase de remisión en la que los síntomas remiten

o mejoran aparecen repetidamente, y se cree que estas enfermedades pueden volver a aparecer durante 10 a 20 años.

El mecanismo crítico de la EII aún no se ha elucidado por completo.

Aunque se propusieron teorías de alergia e infección para la explicación del mecanismo crítico en el pasado, ahora se considera la EII como una enfermedad autoinmune y han aumentado los estudios que apoyan la teoría autoinmune incluyendo, por ejemplo, que la enfermedad está acompañada con anticuerpo IgG anti-neutrófilo aumentado en sangre (Hibi N., Introduction Japanese J. Clin. Med., 63(5): 741-743, 2005 (Referencia 2); Keiichi Mitsuyama, Makoto Toyonaga y Michio Sata, “Pathology and Pathophysiology of Inflammatory Bowel Diseases”; Inflammatory Bowel Diseases, pp. 28-36, 2005, Ed. Norihumi Hibi; Saishin-Igaku (Referencia 3). Por otra parte, Ishizaka y col. han confirmado en 1966 la presencia del anticuerpo IgE que es un anticuerpo causal de alergia y demostraron que la reacción alérgica es una reacción que libera histamina mediada por el anticuerpo IgE específico de antígeno (Mechanism of Body and Allergy, 1998 Shuichi Ueno, Nippon Jitsugyo Publishing (Referencia 4); e Ishizaka K., Ishizaka T y Hornbrook MM. Physico-Chemical Properties of Human Reaginic Antibody IV: Presence of a Unique Immunoglobulin as a Carrier of Reaginic Activity. Journal of Immunology, 97 (1): 75-85, 1966 (Referencia 5)). De esta manera, la teoría de la alergia en la EII que la producción de anticuerpo IgE específico de antígeno no se había observado se volvió negativa. También se ha confirmado que el cromoglicato disódico (DSCG; Akihide Koda, “History and Present Situation of Anti-allergic Agents”, pp. 32-39, 1988, Ed. Terumasa Miyamoto, Hiroshi Baba y Minoru Okuda, Life Science Co., Ltd. (Referencia 6)), que se ha aprobado comúnmente como un inhibidor típico de la liberación de histamina en tres regiones de Japón, Estados Unidos de América y Europa, es ineficaz contra la EII (Crotty B y Jewell DP. Drug therapy of ulcerative colitis. Br. J. Clin. Pharmc. 34(3): 189-198, 1992 (Referencia 7); Binder V, Elsborg L, Greibe J, Hendriksen C, Hoj L, Jensen KB, Kristensen E, Madsen JR, Marner B, Riis P y Willumsen L. Disodium cromoglycate in the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease. 22 (1): 55-60, 1981 (Referencia 8); y Buckell NA, Gould SR, Day DW, Lennard-Jones JE y Edwards AM. Controlled trial of disodium cromoglycate in chronic persistent ulcerative colitis. Gut, 19 (12): 1140-1143. 1978 (Referencia 9)).

En estas circunstancias, en general se reconoce ahora que la reacción alérgica está implicada solo raramente en el mecanismo crítico de la EII tanto en estudios clínicos como básicos.

Además, se ha descrito recientemente que la enteritis inflamatoria similar a EII se desarrolla de forma espontánea en ratones deficientes en IL-2 y ratones deficientes en IL-10 (Ma A, Datta M, Margosian E, Chen K y Horak I. T cells, but not B cells, are required for bowel inflammation in interleukin-2-deficient mice, J. Exp. Med. 182 (5): 1567-1572, 1995 (Referencia 10); y Kuhn R, Lohler J, Rennick D, Rajewsky K y Muller W. Interleukin-10-deficient mice develop chronic enterocolitis. Cell, 75(2): 263-274, 1993 (Referencia 11)). La importancia de la anormalidad de la reacción inmune mediada por células T en la manifestación de la enfermedad ha sido indicada por evidencias de que el defecto de IL2 que tiene actividad de proliferación de células T o IL-10 como una citoquina inhibidora típica produjo enteritis similar a EII. Es decir, la crisis de enteritis se previne en intestino normal mediante proliferación y activación de células T que suprimen la respuesta inmune contra sustancias reconocidas como no propias incluyendo proteínas derivadas de alimentos y cuerpos exógenos derivados de la flora bacteriana normal. Sin embargo, se considera que un cierto sistema inmune en la mucosa intestinal tópica se colapsa por alguna razón, lo que hace la respuesta inmune incontrolable a cuerpos exógenos tal como la flora intestinal hacia la que originalmente se suprime la respuesta inmune (Ohkusa T, Nomura T y Sato N., The role of bacterial infection in the pathogenesis of inflammatory bowel disease., International Medicine, 43(7): 534-539, 2004 (Referencia 12), lo que produce así el desarrollo de la EII. Se cree en general como se ha descrito anteriormente que la anormalidad inmune que se centra alrededor de las células T está intensamente implicada en el mecanismo crítico de la EII (Tadao Baba, inflammatory bowel diseases, Recent Trend. Matsushita Medical Journal 39(1): 1-14, 2000 (Referencia 13)).

El objeto terapéutico de la EII consiste en la inducción de remisión (alivio de los síntomas en la fase activa) y prevenir la recaída. Mientras que las directrices terapéuticas en los países respectivos no alcanzan el consenso completo, un tratamiento curativo comúnmente recomendado en las directrices japonesas, norteamericanas y británicas es como sigue:

Esto es, se emplea ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) o sulfasalazina, que depende del tipo, sitio y gravedad de la enfermedad de cada paciente, como un agente terapéutico estándar en el tratamiento de pacientes leves a moderados. 5-ASA es un producto de descomposición de sulfasalazina y se cree la sustancia activa de sulfasalazina. Para pacientes moderados o graves, también se administra un esteroide para dosificación oral o rectal además de 5-ASA y sulfasalazina. En casos graves, la remisión se induce por la inyección intravenosa de esteroide

o un inhibidor inmune ciclosporina. En los últimos años, también se ha llevado a cabo el tratamiento con un anticuerpo anti-TNF-α y similar. Se recomiendan 5-ASA y sulfasalazina para prevenir la recaída después de la inducción de la remisión. Además, se recomiendan inmunosupresores tales como azatiopurina (AZA) o 6mercaptopurina (6-MP) para la prevención de la recaída.

Sin embargo, 5-ASA y sulfasalazina ampliamente usados para el tratamiento de EII con frecuencia muestran efectos terapéuticos insuficientes en pacientes moderados y graves. En tales casos, la remisión se induce usando un inhibidor inmune tal como esteroides o ciclosporina en pacientes graves para controlar las reacciones anormales producidas principalmente por células T, que están implicadas en la situación y gravedad de las enfermedades. La escisión quirúrgica del intestino grueso se realiza en pacientes en estado de resistencia en los que la inducción de la remisión con estos agentes es difícil. Se sabe que si el tratamiento para prevenir la recaída no se realiza después de la inducción de la remisión, es decir, después de mejorar la inflamación... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino (EII), que comprende 7,8-dimetoxi-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzoazepina, un profármaco de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el profármaco es 2-(1isopropoxicarboniloxi-2-metilpropil)-7,8-dimetoxi-4(5H),10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzoazepina.

2. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, que comprende 2-(1isopropoxicarboniloxi-2-metilpropil)-7,8-dimetoxi-4(5H),10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzoazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como un profármaco.

3. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, que se administra por vía oral.

4. Una composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende además un soporte farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la prevención significa la prevención de la recaída de enfermedades inflamatorias del intestino.

6. Una composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la enfermedad inflamatoria del intestino es colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.

7. Uso de 7,8-dimetoxi-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzoazepina, un profármaco de la misma, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación de un agente preventivo o terapéutico para enfermedades inflamatorias del intestino (EII), en donde el profármaco es 2-(1-isopropoxicarboniloxi-2metilpropil)-7,8-dimetoxi-4(5H),10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzoazepina.

8. Uso según la reivindicación 7, en donde el compuesto es 2-(1-isopropoxicarboniloxi-2-metilpropil)-7,8-dimetoxi4(5H),10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzoazepina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

9. Uso según las reivindicaciones 7 u 8, en donde el agente preventivo o terapéutico es uno para la administración oral.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde el agente preventivo o terapéutico comprende además un soporte farmacéuticamente aceptable.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en donde la prevención significa la prevención de la recaída de enfermedades inflamatorias del intestino.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en donde la enfermedad inflamatoria del intestino es colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.