Composiciones de cefalosporina amorfa, cristalográficamente estable y procedimiento de preparación de las mismas.

Composición administrable por vía oral, de color amarillo, en forma de un polvo de color amarillo que consiste esencialmente en partículas sólidas que están formadas cada una por una mezcla homogénea de una sustancia cristalográficamente estable,

amoría y soluble en agua de Cefditoren pivoxil con un aditivo soluble en agua de elevado peso molecular, y que cada una tiene una textura interna uniforme dentro de cada partícula y no presentan granos independientes y separados de dicho Cefditoren pivoxil o de dicho aditivo soluble en agua de elevado peso molecular en la superficie de cada partícula bajo un microscopio polarizante de 400 aumentos o bajo un microscopio electrónico, en la que dichas partículas sólidas están formadas cada una por la mezcla homogénea de (i) dicha sustancia amoría y soluble en agua de Cefditoren pivoxil con (ii) el aditivo soluble en agua de elevado peso molecular que es un derivado de celulosa farmacéuticamente aceptable, solubilizado en agua, seleccionado de entre hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, y una sal de metal alcalino o sal de metal alcalino-térreo de carboximetilcelulosa farmacéuticamente aceptables, o plurano, carragenina, polivinilpirrolidona o un éster de ácido algínico de propilenglicol, en la que el aditivo soluble en agua de elevado peso molecular (ii) contenido en las partículas sólidas mencionadas anteriormente está presente en dichas partículas en una proporción de 0, 5% ∼ 5% en peso de la sustancia de Cefditoren pivoxil, en la que dichas partículas se funden a una temperatura de 120ºC o mayor, pero no muestran ningún punto de fusión definido, en la que la sustancia amoría de Cefditoren pivoxil (i) contenida en dichas partículas no muestra ningún pico del ángulo de difracción en un difractograma de rayos X de polvo de dichas partículas, pero muestra en su espectro de absorción de infrarrojos (medido según el método de bromuro de potasio peletizado) un pico de absorción sustancialmente más amplio a un número de ondas de 1750 cm-1, en comparación con el pico de absorción bien definido mostrado por la sustancia cristalina ortorrómbica de Cefditoren pivoxil a un número de ondas de 1750 cm-1 en el espectro de absorción de infrarrojos, y en la que la sustancia amoría de Cefditoren pivoxil (i) contenida en dichas partículas es soluble en agua acidificada que contiene ácido clorhídrico (pH 1, 2) a una solubilidad de al menos 4 mg/ml de Cefditoren pivoxil a 37ºC y tiene una estabilidad cristalográfica, de manera que dicha sustancia amoría de Cefditoren pivoxil no cristaliza cuando se almacena a 40ºC durante 4 meses en un recipiente cerrado herméticamente en condiciones secas.

Composiciones de cefalosporina amoría, cristalográficamente estable y procedimiento de preparación de las mismas.

Una composición que comprende una cefalosporina amoría, cristalográficamente estable, y procedimientos para la preparación de la misma.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición administrable por vía oral y en polvo que consiste esencialmente en un número de partículas que comprenden una cefalosporina cristalográficamente estable y amoría. Más específicamente, esta invención se refiere a una nueva composición administrable por vía oral y en polvo que consiste esencialmente en partículas que tienen cada una una textura interna uniforme dentro de cada partícula, y

cada una está formada de una mezcla homogénea de una sustancia amoría y soluble en agua de éster pivaloiloximetílico del ácido 7-[ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido]-3-[ (Z) -2- (4-metiltiazol-5-il) etenil]-3cepem-4-carboxílico, esto es, Cefditoren pivoxil (un nombre genérico) , con un aditivo soluble en agua, de elevado peso molecular, por ejemplo un derivado de celulosa solubilizado en agua. Esta invención se refiere además a procedimientos para la preparación de la nueva composición administrable por vía oral y en polvo como se

menciona anteriormente.

Antecedentes de la técnica

El compuesto cefémico conocido con el nombre genérico "Cefditoren" es el compuesto que se representa mediante 25 la siguiente fórmula (A)

y compuesto el cual fue denominado en primer lugar como ácido 7-[2-metoxiimino-2- (2-aminotiazol-4-il) acetamido]

3-[2- (4-metiltiazol-5-il) vinil]-3-cepem-4-carboxílico (isómero syn, isómero cis) (refiérase a la memoria descriptiva de la Publicación de Patente Japonesa Hei 3-64503, patente de los Estados Unidos nº 4.839.350 y memoria descriptiva de la patente Europea nº 0175610) .

El éster pivaloiloximetílico de Cefditoren es un profármaco conocido con el nombre genérico "Cefditoren pivoxil", y es 35 un compuesto representado por la siguiente fórmula (B)

Cefditoren pivoxil es también conocido con el nombre de "éster 2, 2-dimetilpropioniloximetílico del ácido (-) - (6R, 7R)

7-[ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido]-3-[ (Z) -2- (4-metiltiazol-5-il) etenil]-8-oxo-5-tia-1azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-2-carboxílico", y se describe en la página 317 de la bibliografía "Merck Index", 12ª Edición, como una sustancia pulverulenta de color amarillo pálido que funde a 127 ∼ 129ºC. Otro nombre químico del compuesto "Cefditoren pivoxil" es éster pivaloiloximetílico del ácido 7-[ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2metoxiiminoacetamido]-3-[ (Z) -2- (4-metiltiazol-5-il) etenil]-3-cepem-4-carboxílico.

Cefditoren pivoxil, cuando se administra oralmente, se puede absorber bien por el aparato digestivo, en el que Cefditoren pivoxil se hidroliza a Cefditoren. Se sabe que Cefditoren es una sustancia antibiótica que posee un

espectro antibacteriano extremadamente amplio pero una baja toxicidad, y Cefditoren es muy usado excelentemente para el tratamiento y prevención terapéuticos de enfermedades que son provocadas por bacterias grampositivas y gramnegativas. Actualmente, Cefditoren pivoxil se utiliza ampliamente como un profármaco oralmente administrable para la terapia.

Se han hecho investigaciones con la intención de obtener un producto muy puro de Cefditoren pivoxil, y como resultado, se ha tenido éxito en la obtención de Cefditoren pivoxil en forma de una sustancia cristalina ortorrómbica (a una pureza de 97 ∼ 98%) de un punto de fusión de 206 ∼ 215, 7ºC (con descomposición) , al adoptar un cierto procedimiento particular (refiérase a la Publicación Internacional Abierta al Público nº WO 98/12200 de la solicitud PCT nº PCT/JP97/03340, presentada el 26 de marzo de 1998) . Esta sustancia cristalina ortorrómbica de Cefditoren pivoxil muestra ventajas tales como que tiene una elevada pureza, una elevada estabilidad térmica y una elevada estabilidad durante el almacenamiento en condiciones de gran humedad, pero todavía muestra la desventaja de que ella misma no es tan adecuada para los fines de las administraciones orales, debido a su mala solubilidad en agua.

Exposición de la invención

En general, para tales composiciones médicas que son apenas solubles en agua, es bien sabido que la solubilidad o la velocidad de disolución de los compuestos apenas solubles en agua en el agua puede ejercer una gran influencia sobre la absorción en vivo de dichos compuestos. De este modo, muchos documentos se presentaron sobre cómo mejorar la solubilidad en agua de tales compuestos médicos que son apenas solubles en agua. Una de las propuestas dadas a conocer es un método en el que un compuesto médico apenas soluble en agua se convierte en una sustancia amoría, de este modo para mejorar la solubilidad del compuesto en agua. Se sabe que una sustancia amoría tiene generalmente una mayor solubilidad en agua, en comparación con la de la sustancia cristalina correspondiente. Por lo tanto, es esperable que si la sustancia cristalina ortorrómbica de Cefditoren pivoxil apenas soluble en agua se convierte en una sustancia amoría que es de mayor solubilidad en agua, se puede producir tal producto soluble en agua y muy puro de Cefditoren pivoxil que es capaz de mostrar su eficacia terapéutica en su grado más completo.

Por lo tanto, se llevaron a cabo posteriormente de forma diligente investigaciones a fin de resolver el problema de convertir el Cefditoren pivoxil cristalino en una sustancia amoría que tuviese una mayor solubilidad en agua. Como resultado, ahora se ha encontrado que se puede preparar con éxito una composición administrable por vía oral, pulverulenta de color amarillo que consiste esencialmente en partículas de manera que cada una tiene una textura o tejido interno uniforme dentro de cada partícula, y que cada una está formada de una mezcla homogénea de la sustancia de Cefditoren pivoxil amoría que tiene una elevada solubilidad en agua y una elevada estabilidad térmica, con un aditivo soluble en agua de elevado peso molecular, cuando se hace uso de tal procedimiento que comprende disolver un Cefditoren pivoxil cristalino en una disolución acuosa ácida que contiene un aditivo soluble en agua de alto peso molecular, por ejemplo un derivado de celulosa solubilizado en agua, y un ácido disuelto en ella, para formar de ese modo una disolución acuosa ácida que contiene Cefditoren pivoxil, el aditivo soluble en agua de elevado peso molecular y el ácido disuelto en ella, añadir lentamente entonces a la disolución acuosa ácida resultante una disolución acuosa de una base inorgánica para neutralizar dicha disolución acuosa ácida hasta un valor de pH neutro o sustancialmente neutro, coprecipitando simultáneamente Cefditoren pivoxil y dicho aditivo soluble en agua de elevado peso molecular a partir de dicha disolución acuosa durante la operación de neutralización, lavar entonces el precipitado depositado con una disolución acuosa del aditivo soluble en agua de elevado peso molecular, secar el precipitado lavado, y recuperar el producto en partículas resultante así secado. Esta invención se ha establecido en base a estos hallazgos mencionados anteriormente.

De este modo, según un primer aspecto de esta invención, se proporciona una composición administrable por vía oral, pulverulenta de color amarillo, que consiste esencialmente en partículas sólidas que están formadas cada una de una mezcla homogénea de una sustancia cristalográficamente estable, amoría y soluble en agua de Cefditoren pivoxil con un aditivo soluble en agua de elevado peso molecular, y cuyas partículas tienen una textura interna uniforme dentro de cada partícula, caracterizado porque dicha composición pulverulenta de color amarillo consiste esencialmente en las partículas sólidas formadas cada una de la mezcla homogénea de (i) la sustancia cristalográficamente estable, amoría y soluble en agua de Cefditoren pivoxil, a saber, éster pivaloiloximetílico del ácido 7-[ (Z) -2- (2-aminotiazol-4-il) -2-metoxiiminoacetamido]-3-[ (Z) -2- (4-metiltiazol-5-il) etenil]-3-cepem-4-carboxílico, con (ii) el aditivo soluble en agua de elevado peso molecular que es un derivado farmacéuticamente aceptable, solubilizado en agua, de celulosa, tal como se escoge de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, y una sal de metal alcalino o sal de metal alcalinotérreo de carboximetilcelulosa farmacéuticamente aceptables, o plurano, carragenina, polivinilpirrolidona o un éster de ácido algínico de propilenglicol, caracterizado porque el aditivo soluble en agua de elevado peso molecular (ii) contenido... [Seguir leyendo]

1. Composición administrable por vía oral, de color amarillo, en forma de un polvo de color amarillo que consiste esencialmente en partículas sólidas que están formadas cada una por una mezcla homogénea de una sustancia cristalográficamente estable, amoría y soluble en agua de Cefditoren pivoxil con un aditivo soluble en agua de elevado peso molecular, y que cada una tiene una textura interna uniforme dentro de cada partícula y no presentan granos independientes y separados de dicho Cefditoren pivoxil o de dicho aditivo soluble en agua de elevado peso molecular en la superficie de cada partícula bajo un microscopio polarizante de 400 aumentos o bajo un microscopio electrónico, en la que dichas partículas sólidas están formadas cada una por la mezcla homogénea de (i) dicha sustancia amoría y soluble en agua de Cefditoren pivoxil con (ii) el aditivo soluble en agua de elevado peso molecular que es un derivado de celulosa farmacéuticamente aceptable, solubilizado en agua, seleccionado de entre hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, y una sal de metal alcalino o sal de metal alcalino-térreo de carboximetilcelulosa farmacéuticamente aceptables, o plurano, carragenina, polivinilpirrolidona o un éster de ácido algínico de propilenglicol, en la que el aditivo soluble en agua de elevado peso molecular (ii) contenido en las partículas sólidas mencionadas anteriormente está presente en dichas partículas en una proporción de 0, 5% ∼ 5% en peso de la sustancia de Cefditoren pivoxil, en la que dichas partículas se funden a una temperatura de 120ºC o mayor, pero no muestran ningún punto de fusión definido, en la que la sustancia amoría de Cefditoren pivoxil (i) contenida en dichas partículas no muestra ningún pico del ángulo de difracción en un difractograma de rayos X de polvo de dichas partículas, pero muestra en su espectro de absorción de infrarrojos (medido según el método de bromuro de potasio peletizado) un pico de absorción sustancialmente más amplio a un número de ondas de 1750 cm-1, en comparación con el pico de absorción bien definido mostrado por la sustancia cristalina ortorrómbica de Cefditoren pivoxil a un número de ondas de 1750 cm-1 en el espectro de absorción de infrarrojos, y en la que la sustancia amoría de Cefditoren pivoxil (i) contenida en dichas partículas es soluble en agua acidificada que contiene ácido clorhídrico (pH 1, 2) a una solubilidad de al menos 4 mg/ml de Cefditoren pivoxil a 37ºC y tiene una estabilidad cristalográfica, de manera que dicha sustancia amoría de Cefditoren pivoxil no cristaliza cuando se almacena a 40ºC durante 4 meses en un recipiente cerrado herméticamente en condiciones secas.

2. Composición según la reivindicación 1, que consiste esencialmente en partículas formadas cada una por una mezcla homogénea de la sustancia cristalográficamente estable, amoría y soluble en agua de Cefditoren pivoxil con hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa o polivinilpirrolidona mezclada como el aditivo soluble en agua de elevado peso molecular que está presente en una cantidad de 1% ∼ 3% basado en el peso del Cefditoren pivoxil.

3. Composición administrable por vía oral, de color amarillo, en forma de un polvo de color amarillo que consiste esencialmente en partículas sólidas que están formadas cada una por una mezcla homogénea de una sustancia cristalográficamente estable, amoría y soluble en agua de Cefditoren pivoxil con un aditivo soluble en agua de elevado peso molecular, y que tienen cada una una textura interna uniforme dentro de cada partícula y no contienen sustancialmente granos independientemente separados de dicho Cefditoren pivoxil, ni granos independientemente separados de dicho aditivo soluble en agua de elevado peso molecular en la textura o tejido de la superficie de dichas partículas observadas bajo un microscopio polarizante de 400 aumentos o bajo un microscopio electrónico, y que tienen cada una la porción central o porción nuclear de cada partícula que subyace a la capa de la superficie de dicha partícula, y en las que dicha porción central o nuclear de cada partícula está formada sólo a partir de una mezcla homogénea de (i) la sustancia amoría y soluble en agua de Cefditoren pivoxil, con (ii) un primer aditivo soluble en agua de elevado peso molecular tal como se expone en la reivindicación 1, pero en las que la capa de la superficie de dichas partículas está formada a partir de una mezcla homogénea de (i) la sustancia amoría de Cefditoren pivoxil con (ii) el primer aditivo soluble en agua de elevado peso molecular y también con (iii) dicho segundo aditivo soluble en agua de elevado peso molecular que está adicionalmente incorporado, que está realizado a partir de una sustancia diferente del primer aditivo soluble en agua de elevado peso molecular mencionado anteriormente presente solo en la porción central o porción nuclear de dichas partículas subyacentes a dicha capa de la superficie de la partícula, y en la que dicho segundo aditivo soluble en agua de elevado peso molecular se selecciona de entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona, en la que tanto el primer aditivo soluble en agua de elevado peso molecular (ii) y el segundo aditivo soluble en agua de elevado peso molecular (iii) están presentes en una proporción total de los mismos de 0, 5% ∼ 5% en peso de la sustancia de Cefditoren pivoxil contenida en dichas partículas, en la que dichas partículas se funden a una temperatura de 120ºC o más, pero no muestran ningún punto de fusión definido, en la que la sustancia amoría de Cefditoren pivoxil (i) contenida en dichas partículas no muestra ningún pico del ángulo de difracción en el difractograma de rayos X de polvo de dichas partículas, pero muestra en su espectro de absorción de infrarrojos (medido según el método de bromuro de potasio peletizado) un pico de absorción sustancialmente más amplio a un número de ondas de 1750 cm-1, en comparación con el pico de absorción bien definido mostrado por la sustancia cristalina ortorrómbica de Cefditoren pivoxil a un número de ondas de 1750 cm-1 en el espectro de absorción de infrarrojos, y en la que la sustancia amoría de Cefditoren pivoxil (i) contenida en dichas partículas es soluble en un agua acidificada que contiene ácido clorhídrico (pH 1, 2) a una solubilidad de al menos 4 mg/ml de Cefditoren pivoxil a 37ºC y tiene una estabilidad cristalográfica, de manera que dicha sustancia amoría de Cefditoren pivoxil no cristaliza cuando se almacena a 40ºC durante 4 meses en un recipiente cerrado herméticamente en condiciones secas.

4. Composición según la reivindicación 3, en la que la porción central o porción nuclear de las partículas respectivas que subyace a la capa de la superficie de las partículas respectivas está formada a partir de una mezcla homogénea de la sustancia amoría de Cefditoren pivoxil con hidroxipropilmetilcelulosa, pero la capa de la superficie de dichas partículas está formada a partir de una mezcla homogénea de la sustancia amoría de Cefditoren pivoxil con hidroxipropilmetilcelulosa y también con hidroxipropilcelulosa o metilcelulosa.

5. Composición según la reivindicación 3, en la que la porción central o porción nuclear de las partículas respectivas que subyace a la capa de la superficie de las partículas respectivas está formada a partir de una mezcla homogénea de la sustancia amoría de Cefditoren pivoxil con hidroxipropilcelulosa, pero la capa de la superficie de dichas partículas está formada a partir de una mezcla homogénea de la sustancia amoría de Cefditoren pivoxil con hidroxipropilcelulosa y también con hidroxipropilmetilcelulosa o metilcelulosa.

6. Composición según la reivindicación 3, en la que la porción central o porción nuclear de las partículas respectivas que subyace a la capa de la superficie de las partículas está formada a partir de una mezcla homogénea de la sustancia amoría de Cefditoren pivoxil con metilcelulosa, pero la capa de la superficie de dichas partículas está formada a partir de una mezcla homogénea de la sustancia amoría de Cefditoren pivoxil con metilcelulosa y también con hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.

7. Composición según la reivindicación 3, en la que la porción central o porción nuclear de las partículas respectivas que subyace a la capa de la superficie de las partículas está formada a partir de una mezcla homogénea de la sustancia amoría de Cefditoren pivoxil con polivinilpirrolidona, pero la capa de la superficie de dichas partículas está formada a partir de una mezcla homogénea de la sustancia amoría de Cefditoren pivoxil con polivinilpirrolidona y también con hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa o metilcelulosa.

8. Procedimiento para la preparación de un composición pulverulenta de color amarillo según la reivindicación 1, caracterizado porque el procedimiento comprende una etapa de disolver una sustancia cristalina ortorrómbica de Cefditoren pivoxil en una disolución acuosa ácida que contiene un aditivo soluble en agua de elevado peso molecular realizado a partir de un derivado de celulosa solubilizado en agua seleccionado de entre hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y una sal de metal alcalino o sal de metal alcalino-térreo de carboximetilcelulosa farmacéuticamente aceptables, o plurano, carragenina, polivinilpirrolidona o un éster de ácido algínico de polipropilenglicol disuelto a una concentración de 0, 05% a 1% (base peso/peso) , y cuya disolución acuosa ácida contiene también ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido propiónico o ácido butírico a una concentración de 0, 1 N ∼ 12 N del ácido, de manera que la cantidad de Cefditoren pivoxil disuelta en dicha disolución acuosa ácida está en el intervalo de 10 veces a 130 veces basado en el peso completo de dicho aditivo soluble en agua de elevado peso molecular contenido en dicha disolución acuosa ácida, y de manera que se prepare una disolución acuosa ácida que contiene Cefditoren pivoxil, el aditivo soluble en agua de elevado peso molecular y el ácido disuelto en ella, una etapa de neutralizar subsiguientemente la disolución acuosa ácida preparada de este modo añadiéndole lentamente una disolución o disoluciones acuosas de hidróxido de sodio o de potasio, hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, o carbonato de sodio o de potasio, de forma individual o en combinación, o una disolución acuosa de hidróxido amónico, manteniendo dicha disolución acuosa ácida a una temperatura de 10ºC o menor en agitación, y ajustándose la cantidad del compuesto sódico o potásico básico o de hidróxido amónico que se va a añadir a dicha disolución acuosa ácida, de manera que la disolución de la reacción resultante tras la neutralización muestre un valor de pH de 6, 5 ∼ 7, 1, una etapa de continuar durante la reacción de neutralización la agitación de la disolución acuosa que contiene Cefditoren pivoxil a una temperatura de 10ºC o menor, para provocar simultáneamente la coprecipitación de Cefditoren pivoxil y el aditivo soluble en agua de elevado peso molecular a partir de la disolución acuosa, una etapa de recoger mediante filtración o centrifugación el precipitado depositado de este modo a partir de la mezcla de la reacción de neutralización resultante, una etapa de lavar el precipitado recogido con una disolución acuosa de un aditivo soluble en agua de elevado peso molecular realizado a partir de la misma sustancia que la del aditivo soluble en agua de elevado peso molecular mencionado en primer lugar y que contiene dicho aditivo disuelto en dicha disolución a una concentración de 0, 5% ∼ 10% (base peso/peso) , mientras que se permite que al menos una porción de dicho aditivo soluble en agua de elevado peso molecular usado aquí en la disolución acuosa de lavado se transfiera durante la operación de lavado desde la disolución acuosa de lavado del aditivo soluble en agua de elevado peso molecular a las superficies de las partículas de dicho precipitado, y una etapa de secar después el precipitado lavado, para producir la composición pulverulenta de color amarillo que consiste esencialmente en las partículas formadas cada una por la mezcla homogénea de la sustancia cristalográficamente estable, amoría y soluble en agua de Cefditoren pivoxil con el aditivo soluble en agua de elevado peso molecular mencionado anteriormente en una proporción de 0, 5% ∼ 5% basado en el peso de la sustancia de Cefditoren pivoxil.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, comprendiendo dicho procedimiento una etapa de disolver la sustancia ortorrómbica de Cefditoren pivoxil en una disolución acuosa ácida que contiene dicho aditivo soluble en agua de elevado peso molecular seleccionado de entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona disuelto a una concentración de 0, 05% a 1% (base peso/peso) , y cuya disolución acuosa ácida contiene también ácido clorhídrico o ácido fosfórico a una concentración de 0, 5 N ∼ 2, 0 N del ácido, de manera que la cantidad de Cefditoren pivoxil disuelta en dicha disolución acuosa ácida está en el intervalo de 10 veces a 100

veces basado en el peso completo de dicho aditivo soluble en agua de elevado peso molecular contenido en dicha disolución acuosa ácida, y de manera que se prepara una disolución acuosa ácida que contiene Cefditoren pivoxil, el aditivo soluble en agua de elevado peso molecular y el ácido disuelto en ella, una etapa de neutralizar subsiguientemente la disolución acuosa ácida preparada de este modo que contiene Cefditoren pivoxil, añadiéndole lentamente una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N ∼ 2 N o/y una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio 1 N ∼ 2 N, o añadiéndole lentamente una disolución acuosa de hidróxido amónico 1 N ∼ 2 N, manteniendo dicha disolución acuosa ácida a una temperatura de 5ºC o menor en agitación, hasta que dicha disolución acuosa ácida se neutralice hasta un valor de pH de 6, 5 ∼ 7, 0, una etapa de continuar durante la reacción de neutralización la agitación de la mezcla de la reacción de neutralización resultante, a una temperatura de 5ºC o menor, para provocar la coprecipitación de Cefditoren pivoxil y el aditivo soluble en agua de elevado peso molecular simultáneamente a partir de dicha disolución acuosa, una etapa de recoger el precipitado depositado de este modo a partir de la mezcla de la reacción de neutralización resultante, una etapa de lavar el precipitado recogido con una disolución acuosa de un aditivo soluble en agua de elevado peso molecular realizado a partir de la misma sustancia que la del aditivo soluble en agua de elevado peso molecular mencionado en primer lugar y que contiene dicho aditivo disuelto en dicha disolución a una concentración de 0, 5% ∼ 10% (base peso/peso) , y una etapa de secar después el precipitado lavado, para producir la composición pulverulenta de color amarillo que consiste esencialmente en las partículas formadas cada una por una mezcla homogénea de la sustancia amoría de Cefditoren pivoxil con el aditivo soluble en agua de elevado peso molecular mencionado anteriormente presente en una proporción de 1% ∼ 3% basado en el peso de la sustancia de Cefditoren pivoxil.

10. Procedimiento para la preparación de una composición pulverulenta de color amarillo según la reivindicación 3, caracterizado porque el procedimiento comprende una etapa de disolver una sustancia ortorrómbica de Cefditoren pivoxil en una disolución acuosa ácida que contiene un primer aditivo soluble en agua de elevado peso molecular realizado a partir de un derivado de celulosa solubilizado en agua seleccionado de entre hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y una sal de metal alcalino o sal de metal alcalino-térreo de carboximetilcelulosa farmacéuticamente aceptables, o plurano, carragenina, polivinilpirrolidona o un éster de ácido algínico de polipropilenglicol, disuelto a una concentración de 0, 05% ∼ 1% (base peso/peso) , y cuya disolución acuosa ácida contiene también ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido propiónico o ácido butírico a una concentración de 0, 1 N ∼ 12 N del ácido, de manera que la cantidad de Cefditoren pivoxil disuelta en dicha disolución acuosa ácida está en un intervalo de 10 veces a 130 veces basado en el peso completo de dicho primer aditivo soluble en agua de elevado peso molecular contenido en dicha disolución acuosa ácida, y de manera que se prepara una disolución acuosa ácida que contiene Cefditoren pivoxil, el aditivo soluble en agua de elevado peso molecular y el ácido disuelto en ella, una etapa de neutralizar subsiguientemente la disolución acuosa ácida preparada de este modo, añadiéndole lentamente una disolución o disoluciones acuosas de hidróxido de sodio o de potasio, hidrogenocarbonato de sodio o de potasio, o carbonato de sodio o de potasio, de forma individual o en combinación, o añadiéndole lentamente una disolución acuosa de hidróxido de amonio, manteniendo dicha disolución acuosa ácida a una temperatura de 10ºC o menor en agitación, y ajustándose la cantidad del compuesto básico de sodio o de potasio, o el hidróxido de amonio que se va a añadir a dicha disolución acuosa ácida, de manera que la disolución de la reacción después de la neutralización muestre un valor de pH de 6, 5 ∼ 7, 1, una etapa de continuar durante la reacción de neutralización la agitación de la disolución acuosa que contiene Cefditoren pivoxil a una temperatura de 10ºC o menor, para provocar la coprecipitación de Cefditoren pivoxil y el primer aditivo soluble en agua de elevado peso molecular simultáneamente a partir de la disolución acuosa, una etapa de recoger por filtración o centrifugación el precipitado depositado de este modo a partir de la mezcla de la reacción de neutralización resultante, una etapa de lavar el precipitado recogido con dicha disolución acuosa que contiene un segundo aditivo soluble en agua de elevado peso molecular realizado a partir de una sustancia diferente del primer aditivo soluble en agua de elevado peso molecular mencionado anteriormente contenido en dicha disolución acuosa acídica que contiene Cefditoren pivoxil, en el que dicho segundo aditivo se selecciona de entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona, y cuya disolución acuosa contiene dicho segundo aditivo de elevado peso molecular disuelto en ella a una concentración de 0, 5% ∼ 10% (base peso/peso) , mientras se permite que al menos una porción de dicho segundo aditivo soluble en agua de elevado peso molecular usado aquí en la disolución acuosa de lavado se transfiera, durante la operación de lavado, desde la disolución acuosa de lavado del segundo aditivo soluble en agua de elevado peso molecular a las superficies de las partículas del precipitado, y una etapa de secar después el precipitado lavado, para producir dicha composición pulverulenta de color amarillo.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, comprendiendo dicho procedimiento una etapa de disolver la sustancia ortorrómbica de Cefditoren pivoxil en una disolución acuosa ácida que contiene un aditivo soluble en agua de elevado peso molecular seleccionado de entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona disuelto a una concentración de 0, 05% a 1% (base peso/peso) , y cuya disolución acuosa ácida contiene también ácido clorhídrico o ácido fosfórico a una concentración de 0, 5 N ∼ 2, 0 N del ácido, de manera que la cantidad de Cefditoren pivoxil disuelta en la disolución acuosa ácida está en el intervalo de 10 veces a 100 veces basado en el peso completo de dicho primer aditivo soluble en agua de elevado peso molecular contenido en dicha disolución acuosa ácida, y de manera que se prepara una disolución acuosa ácida que contiene Cefditoren pivoxil, el aditivo soluble en agua de elevado peso molecular y el ácido disuelto en ella, una etapa de neutralizar subsiguientemente la disolución acuosa ácida preparada de este modo que contiene Cefditoren pivoxil, añadiéndole

lentamente una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N ∼ 2 N o/y una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio 1 N ∼ 2 N o añadiéndole lentamente una disolución acuosa de hidróxido amónico 1 N ∼ 2 N, manteniendo la disolución acuosa ácida a una temperatura de 5ºC o menor en agitación, hasta que la disolución acuosa acídica se neutralice hasta un valor de pH de 6, 5 ∼ 7, 0, una etapa de continuar durante la reacción de neutralización la 5 agitación de la mezcla de la reacción de neutralización a una temperatura de 5ºC o menor durante la reacción de neutralización, para provocar la coprecipitación de Cefditoren pivoxil y dicho primer aditivo soluble en agua de elevado peso molecular simultáneamente a partir de la disolución acuosa, una etapa de recoger el precipitado depositado de este modo a partir de la mezcla de la reacción de neutralización resultante, una etapa de lavar el precipitado recogido con dicha disolución acuosa que contiene, como el segundo aditivo soluble en agua de elevado 10 peso molecular realizado a partir de una sustancia diferente del primer aditivo soluble en agua de elevado peso molecular mencionado anteriormente, dicho aditivo soluble en agua de elevado peso molecular seleccionado de entre hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona, y cuya disolución acuosa contiene dicho segundo aditivo de elevado peso molecular disuelto en ella a una concentración de 0, 5% ∼ 10% (base peso/peso) , mientras se permite que al menos una porción del segundo aditivo soluble en agua de elevado 15 peso molecular usado aquí en la disolución acuosa de lavado se transfiera, durante la operación de lavado, desde dicha disolución acuosa del segundo aditivo soluble en agua de elevado peso molecular a las superficies de las partículas del precipitado, y una etapa de secar después el precipitado lavado, para producir la composición pulverulenta de color amarillo que consiste esencialmente en dichas partículas, de las cuales la porción central o porción nuclear de cada partícula está formada sólo por una mezcla homogénea de la sustancia amoría de

Cefditoren pivoxil con dicho primer aditivo soluble en agua de elevado peso molecular, y de las cuales la capa de la superficie de cada partícula está formada por una mezcla homogénea de la sustancia amoría de Cefditoren pivoxil con dicho primer aditivo soluble en agua de elevado peso molecular y también con dicho segundo aditivo soluble en agua de elevado peso molecular.