2-(2,6-DIOXOPIPERIDÍN-3-IL)-FTALIMIDAS Y 1-OXOISOINDOLINAS SUSTITUIDAS Y MÉTODO PARA REDUCIR LOS NIVELES DE TNF-ALFA.

Una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula:

o una sal o un isómero óptico del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable

La presente invención se refiere a 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas sustituidas y a 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1ºxoisoindolinas sustituidas, a un método para reducir los niveles de factor de necrosis tumoral α en un mamífero por administración de las mismas y a composiciones farmacéuticas de tales derivados.

Antecedentes de la invención

El factor de necrosis tumoral α, o TNFα, es una citoquina segregada fundamentalmente por fagocitos mononucleados en respuesta a un gran número de inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o personas humanas provoca inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragias, coagulación y respuestas de fase aguda similares a las que se observan en caso de infecciones agudas y estados de choque. Por tanto, la producción excesiva o incontrolada de TNFα interviene en un gran número de estados patológicos. Entre ellos se incluyen la endotoxemia y/o el síndrome de choque tóxico {Tracey y col., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw y col., Circ. Shock 30, 279-292 (1980)}; la caquexia {Dezube y col., Lancet 335 (8690), 662 (1990)}; y el síndrome de dificultades respiratorias en adultos, en las que en los gases pulmonares expirados por pacientes de ARDS se ha detectado una concentración de TNFα superior a 12.000 pg/ml (Millar y col., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. La infusión sistémica de TNFα produce también cambios que se han observado también en el ARDS {Ferfai-Baliviera y col., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)}.

Se ha observado que el TNFα interviene en enfermedades de resorción ósea, incluida la artritis. Cuando se activa, los leucocitos producen la resorción ósea, una actividad a la que según los datos contribuye también el TNFα {Bertolini y col., Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson y col., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)}. Se ha constatado también que el TNFα estimula la resorción ósea e inhibe la formación ósea “in vitro” e “in vivo” mediante la estimulación de la formación y la activación de osteoclastos, combinadas con la inhibición de la función osteoblástica. A pesar de que el TNFα puede intervenir en muchos tratornos de resorción ósea, incluida la artritis, el nexo más convincente con las enfermedades es la asociación entre la producción del TNFα en tejidos tumorales u hospedantes y el carácter maligno que conlleva la hipercalcemia {Calci. Tissue Int. (US) 46 (supl.), pp. 3-10 (1990)}. En la reacción de injerto contra hospedante (graft versus host), los niveles elevados de TNFα en suero se han asociado con complicaciones importantes a raíz de trasplantes de médula espinal alogénicos agudos {Holler y col., Blood 75 (4), 10111016 (1990)}.

La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo y letal, asociado con niveles altos de TNFα en sangre, y es la complicación más grave que puede surgir en pacientes de malaria. Los niveles de TNFα en suero guardan una relación directa con la gravedad de la enfermedad y con el pronóstico de pacientes que sufren ataques agudos de malaria {Grau y col., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)}.

Se sabe que en la angiogénesis de TNFα inducida por macrófagos interviene el TNFα. Leibovich y col. {Nature 329, 630-632 (1987)} constatan que, en dosis muy bajas, el TNFα induce la formación de vasos sanguíneos capilares “in vivo” en la córnea de la rata y en las membranas corioalantoicas de polluelos en desarrollo y sugieren que el TNFα es un probable inductor de angiogénesis en caso de inflamación, curación de heridas y crecimiento tumoral. La producción de TNFα se ha asociado también con estados cancerosos, en especial en tumores inducidos {Ching y col., Brit. J. Cancer 72, 339-343 (1955) y Koch, Progress in Medicinal Chemistry 22, 166-242 (1985)}.

El TNFα desempeña también un papel en el ámbito de las enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas. La deposición de partículas de sílice conduce a la silicosis, una enfermedad de fallo respiratorio progresivo, provocado por una reacción fibrótica. Los anticuerpos del TNFα bloquean por completo la fibrosis pulmonar del ratón, inducida por sílice {Pignet y col., Nature 344, 245-247 (1990)}. Se han constatado niveles elevados de producción de TNFα (en suero y en macrófagos aislados) en modelos animales de fibrosis inducida por sílice y asbesto (Bissonnette y col., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)}. Se ha observado también que los macrófagos alveolares de pacientes de sarcoidosis pulmonar segregan espontáneamente cantidades masivas de TNFα, si se comparan con los macrófagos de donantes normales {Baughman y col., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)}.

El TNFα interviene además en la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión, también llamada lesión de reperfusión, y es la causa principal de la lesión del tejido después de la pérdida de riego sanguíneo {Vedder y col., PNAS 87, 2643-2648 (1990)}. El TNFα altera además las características de las células endoteliales, desarrollando varias actividades pro-coagulantes, por ejemplo produciendo un aumento de la actividad pro-coagulante del factor del tejido y suprimiendo el mecanismo anticoagulante de la proteína C así como regulando a la baja la expresión de la trombomodulina {Sherry y col., J. Cell. Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. El TNFα tiene propiedades pro-inflamatorias, lo cual junto con su producción temprana (durante la etapa inicial de un episodio inflamatorio) lo convierte en un probable mediador de lesiones de tejido en varios trastornos importantes, incluidos, pero sin limitarse a ellos: el infarto de miocardio, la apoplejía y el choque circulatorio. Puede ser de importancia específica la expresión inducida por el TNFα de moléculas de adhesión, por ejemplo las moléculas de adhesión intercelular (ICAM) o la molécula de adhesión de leucocitos endoteliales (ELAM) sobre células endoteliales {Munro y col., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)}.

Se ha observado que el bloqueo del TNFα con anticuerpos monoclonales anti-TNFα puede ser beneficioso en caso de artritis reumatoide {Elliot y col., Int. J. Pharmac. 17 (2), 141-145 (1995)} y en la enfermedad de Crohn {von Dullemen y col., Gastroenterology, 109 (1), 129-135 (1995)}.

Se sabe además que el TNFα es un potente activador de la replicación de retrovirus, incluida la activación del HIV-1 {Duh y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto y col., Blood 79, 2670 (1990); Clouse y col., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll y col., AIDS Res. Hum. Retrovirus 191-197 (1992)}. El SIDA resulta de la infección de linfocitos T con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Se han identificado por lo menos tres tipos o cepas de HIV, a saber, el HIV-1, HIV-2 y HIV-3. Como consecuencia de la infección con el HIV se produce un desequilibrio en la inmunidad, basada en las células T, y las personas infectadas presentan infecciones graves ocasionales y/o neoplasmas inusuales. La penetración del HIV en el linfocito T requiere la activación del linfocito T. Otros virus, por ejemplo el HIV-1 o el HIV-2, infectan los linfocitos T después de la activación de la célula T y tal expresión y/o replicación de proteína vírica está mediada o mantenida por dicha activación de la célula T. Una vez el linfocito T activado se ha infectado con el HIV, el linfocito T tiene que continuar manteniéndose en estado activado para permitir la expresión del gen del HIV y/o la replicación del HIV. Las citoquinas, en especial el TNFα, intervienen en la expresión de la proteína HIV y/o replicación del virus, mediadas por la célula T activada, desempeñando un papel en mantener activado el linfocito T. Por consiguiente, el entorpecimiento de la actividad de la citoquina, por ejemplo mediante la prevención o la inhibición de la producción de citoquina, en especial del TNFα, en un paciente infectado con HIV puede ser útil para limitar el mantenimiento del linfocito T causado por la infección con HIV.

Los monocitos, los macrófagos y las células afines, por ejemplo las células de Kupffer y las células gliales, intervienen también en mantener la infección con HIV. Al igual que las células T, estas células son también dianas de la replicación vírica y el nivel de la replicación vícal dependerá del grado de activación de estas células {Rosenberg y col., The Immunopathogenesis of HIV Infection, en: Advances in Immunology 57 (1989)}. Se ha constatado que las citoquinas, por ejemplo el TNFα, activan... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

o una sal o un isómero óptico del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto es un racemato.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto es el isómero (R) ópticamente puro.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto es el isómero (S) ópticamente puro.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que es idónea para la administración oral.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que el compuesto está presente en una cantidad 10 comprendida aproximadamente entre 1 mg y 100 mg.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que es idónea para la administración parenteral.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, para el uso en el tratamiento de una enfermedad o estado patológico, dicha enfermedad o estado patológico es el síndrome del distrés respiratorio del adulto, el asma, una enfermedad autoinmune, la caquexia, una enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, el fallo cardíaco congesti

15 vo, la enfermedad de Crohn, el choque endotóxico, la ENL en la lepra, la enfermedad fibrótica, el rechazo del injerto, el choque hemodinámico, la lesión alveolar hiperóxica, la inflamación, la malaria (paludismo), la meningitis, la esclerosis múltiple, la infección miobacteriana, un estado patológico oncogénico o canceroso, una infección oportunista del SIDA, la osteoartritis, la lesión de reperfusión post-isquémica, la psoriasis, los daños por radiación, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, el choque séptico, la sepsis, el síndrome séptico, el lupus eritemoso sistémico o la colitis ulcerosa.

9. La composición de la reivindicación 8, en la que la enfermedad o estado patológico es un estado patológico oncogénico o canceroso.

10. La composición de la reivindicación 8, en la que la enfermedad o estado patológico es la caquexia.

11. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1, suficiente

25 después de administrarse en un régimen de dosis única o de dosis múltiple para reducir los niveles del TNFα en un mamífero en combinación con un vehículo.