Un compuesto representado por la fórmula (I)

en donde

R1 es

(1) hidrógeno,

(2) alquilo C1-6,

(3) alquenilo C2-6,

(4) -C(O)-alquil C1-6,

(5)-C(O)O-alquil C1-6,

(6) -C(O)-fenil (el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, fenoxi o benciloxi),

(7) alquil C1-6-carboxil,

(8) alquil C1-6-C(O)-fenil (el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, fenoxi obenciloxi),

(9) alquilC1-6-C(O)O-alquil C1-6,

(10) alquenil C2-6-C(O)O-alquil C1-6,

(11) alquil C1-6-O-alquil C1-6,

(12) alquilC1-6-C(O)NR3R4,

(13) -S(O)2-alquil C1-6,

(14) -S(O)2-fenil (el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, fenoxi o benciloxi),

(15) alquil C1-6-S-alquil C1-6,

(16) alquil C1-6-S(O)-alquil C1-6,

(17) alquil C1-6-S(O)2-alquil C1-6,

(18) alquil C1-6-S(O)2NR3R4,

(19) fenilo (el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, fenoxi o benciloxi) o

(20) bencilo (el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, fenoxi o benciloxi),

R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, fenoxi, benciloxi, trifluorometilo, nitro, amino o ciano,

R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6, o R3 y R4 puedenunirse a un átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo saturado que contiene nitrógeno (elheteroanillo puede estar sustituido por alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, fenoxi o benciloxi), y

X es O o S,

una de sus mezclas racémicas, un enantiómero correspondiente a éstas o una de sus sales farmacéuticamenteaceptable.

Remedio para los trastornos del sueño.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un medicamento que contiene un agonista específico del receptor ORL-1 que es útil para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno del sueño, por ejemplo, un trastorno del sueño del ritmo circadiano tal como los síndromes del jet-lag (desfase horario) , un trastorno del sueño por trabajo a turnos o síndromes de la fase retrasada del sueño.

Antecedentes de la técnica

Se descubrió que un receptor ORL-1 (receptor opioideo de tipo 1) (FEBS Lett. 347, 284-288, 1994, FEBS Lett. 341.33-38, 1994) era un cuarto receptor opioideo próximo a los receptores -1

a: K y 1 en 1994. EI receptor ORL presenta aproximadamente 60% de homología de secuencias de aminoácidos con otros receptores opioideos, pero se distingue claramente de otros receptores opioideos en que la naloxona, antagonista del receptor opioideo no selectivo, no se une a éste (FEBS Lett. 341, 33-38, 1994) . EL receptor ORL-1 está distribuido principalmente en el sistema nervioso central extensamente, y se expresa con gran densidad especialmente en la corteza cerebral, el hipocampo, el hipotálamo, las amígdalas y la columna vertebral, aunque también se expresa en órganos periféricos tales como los intestinos y el bazo (Eur. J. Pharmacol. 340, 1-15, 1997, Pharmacol. Rev. 53, 381-415, 2001) .

Los ligandos endógenos para el receptor ORL-1 fueron identificados sucesivamente por los grupos de investigación en Francia y Suiza en 1995, y se denominaron nociceptina (Nature 377, 532-535, 1995) y oríanina FQ (Science 270, 792-794, 1995) , respectivamente. Se ha descrito que la nociceptina es un péptido que consta de 17 aminoácidos, y desempeña una función crítica en funciones principales tales como aprendizaje, memoria, ansiedad y estrés (Br. J. Pharmacol. 129, 1261-1283, 2000) .

Específicamente, se ha descrito que la inyección de una pequeña cantidad de nociceptina al hipocampo de ratas provoca trastorno de aprendizaje en la prueba de aprendizaje del laberinto de agua (Eur. J. Neurosci. 9, 194-197, 1997) y los ratones transgénicos con receptor nociceptina son rápidos en la adquisición de aprendizaje en la prueba de aprendizaje en el laberinto de agua en comparación con ratones normales (naturales) , y que la potenciación a largo plazo (LTP) en el hipocampo de ratones transgénicos aumenta en comparación con los ratones normales (Nature 394, 577-581, 1998) . La nociceptina se considera que inhibe las funciones de la memoria y/o de aprendizaje. Además se ha descrito que si se administra nociceptina por vía intraventricular en ratas, se observa que la actividad anti-ansiedad es casi equivalente a diazepam en una prueba farmacológica de comportamiento tal como una prueba de conflicto, una prueba en la caja de luz-oscuridad y una prueba del laberinto elevado en cruz (Proc. Natl. Acad. Sci USA. 94, 14854-14858, 1997) .

Además, se ha descrito que la sensibilidad al estrés aumenta, y la capacidad de adaptación al estrés se inhibe en ratones transgénicos con nociceptina en comparación con los ratones normales (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 10444-10449, 1999) . En otras palabras, se considera que la nociceptina tiene una acción fisiológica defensiva contra la ansiedad o el estrés, y el agonista del receptor ORL-1 es probable que presente acciones contra la ansiedad por un mecanismo completamente diferente procedente de los compuestos de benzodiazepina.

A partir de lo anterior, se ha descrito que un compuesto que presenta una actividad agonista y/o antagonista para el receptor ORL-1, es útil para el tratamiento de un trastorno mental, un trastorno neurológico y un trastorno fisiológico, y en particular para mejorar los trastornos de ansiedad y estrés, depresión, un trastorno traumático, pérdida de memoria en la enfermedad de Alzheimer u otras demencias, síntomas de epilepsia y espasmos, síntomas del dolor agudo y/o crónico, síntomas de abstinencia en la drogadicción, control del balance del agua, excreción de Na+, trastorno de la presión sanguínea arterial y trastorno alimentario tal como la obesidad y la anorexia (publicaciones tales como los documentos JP-A-2000-26466, JP-A-11-228575, JP-A-10-212290, JP-A-2000-53686, WO 00/14067, WO 99/29696, EP 1122257, JP-A-2001-39974, WO 00/08013, WO 99/36421, EP 0997464, WO 03/000677, WO 98/54168, WO 00/31061, JP-A-2001-58991, WO 01/39767, WO 01/39775, WO 02/085291, WO 02/085354, WO 02/085355, WO 02/085361, WO 00/27815, WO 00/06545, WO 99/59997, WO 99/48492, WO 02/26714) .

Por otra parte, el trastorno del sueño del ritmo circadiano es una enfermedad en donde un síntoma principal de la persona o síntoma cardinal es la falta de sueño normal por la noche, y esta enfermedad puede a veces trastornar el comportamiento social ordinario. Esta enfermedad incluye una variedad de estados patológicos, por ejemplo, síndromes crónicos endógenos tal como los síndromes de la fase de sueño retardado provocados por una alteración del reloj biológico y su mecanismo de sincronización, así como síndromes exógenos agudos tal como los síndromes del jet-lag y un trastorno del sueño por trabajo a turnos. Aunque se han probado varias terapias farmacéuticas para el tratamiento del trastorno del sueño del ritmo circadiano, se ha descubierto que un efecto terapéutico insuficiente solamente puede obtenerse con hipnóticos, que suelen ser hipnóticos de benzodiazepina (como reseña de estados patológicos, terapia y otros para el trastorno del sueño del ritmo circadiano, véase, por ejemplo, S. Ozaki y K. Okawa, “Sleep Disorder and Bological Rhythm”, Special feature; Chronopharmacology, New Guideline of Administration, Molecular Medicine, Vol. 34 (3) , págs. 355-365, 1997) .

Los factores de arrastre del ritmo circadiano se clasifican en dos grupos principales de luz (arrastre luminoso) y otros factores aparte de la luz (arrastre no luminoso) . Los fármacos que se ha sabido que producen arrastre no luminoso hasta ahora, son agonistas de serotonina, hipnóticos de benzodiazepina y melatonina, pero no se ha descrito que ningún agonista del receptor ORL-1 provoque arrastre no luminoso. Se ha descrito en un artículo que una pequeña cantidad de nociceptina, ligando endógeno del receptor ORL-1, se inyectó en el núcleo supraquiasmático, reloj biológico del hámster, pero en el artículo se ha llegado a la conclusión que la nociceptina inhibe el arrastre luminoso, pero la propia nociceptina no produce arrastre no luminoso (J. Neurosci., Vol. 19 (6) , págs. 2152-2160, 1999) . Además, algunos derivados de terahidrobenzindolona sustituidos en la posición 2a se conocen como antagonistas del receptor 5-HT7 (documento WO 01/29029) .

Además, las publicaciones mencionadas anteriormente y la publicación de patente no describe ni sugiere que un compuesto que tiene actividad agonista y/o antagonista para el receptor ORL-1 puede utilizarse para tratar un trastorno del sueño del ritmo circadiano.

Descripción de la invención

Como se describió anteriormente, la relación del receptor ORL-1 y el ritmo circadiano no se ha clarificado completamente, pero los presentes inventores han descubierto inesperadamente que el compuesto que presenta una afinidad para el receptor ORL-1, en especial un compuesto que actúa sobre el receptor ORL-1 como agonista, actúa como un factor de arrastre no luminoso, y avanza la fase de ritmo circadiano. En otras palabras, los presentes inventores han hecho extensas investigaciones con objeto de desarrollar un nuevo agente terapéutico para el trastorno de sueño del ritmo circadiano, y han descubierto que el agonista del receptor ORL-1 puede ser un agente preventivo y/o terapéutico para el trastorno del sueño incluyendo el trastorno del sueño de ritmo circadiano, que da como resultado la terminación de la presente invención.

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto que presenta una acción del agonista del receptor ORL-1, a un medicamento que contiene dicho compuesto que es útil para prevenir y/o tratar un trastorno del sueño, por ejemplo, un trastorno del sueño del ritmo circadiano tal como los síndromes del jet-lag, un trastorno del sueño del trabajo a turnos o síndromes de fase de sueño retardado, y

Específicamente, la presente invención proporciona lo siguiente.

1. Un compuesto representado por la fórmula (I)

en donde

R1 es (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-6, (3) alquenilo C2-6, (4) -C (O) -alquil C1-6, (5) -C (O) O-alquil C1-6,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I)

en donde R1 es

(1) hidrógeno,

(2) alquilo C1-6,

(3) alquenilo C2-6,

(4) -C (O) -alquil C1-6, (5) -C (O) O-alquil C1-6,

(6) –C (O) -fenil (el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, fenoxi o benciloxi) ,

(7) alquil C1-6-carboxil,

(8) alquil C1-6-C (O) -fenil (el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, fenoxi o benciloxi) ,

(9) alquilC1-6-C (O) O-alquil C1-6,

(10) alquenil C2-6-C (O) O-alquil C1-6,

(11) alquil C1-6-O-alquil C1-6,

(12) alquilC1-6-C (O) NR3R4,

(13) -S (O) 2-alquil C1-6,

(14) -S (O) 2-fenil (el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, fenoxi o benciloxi) ,

(15) alquil C1-6-S-alquil C1-6,

(16) alquil C1-6-S (O) -alquil C1-6,

(17) alquil C1-6-S (O) 2-alquil C1-6,

(18) alquil C1-6-S (O) 2NR3R4,

(19) fenilo (el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, fenoxi o benciloxi) o

(20) bencilo (el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, fenoxi o benciloxi) , R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, fenoxi, benciloxi, trifluorometilo, nitro, amino o ciano, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno es hidrógeno, alquilo C1-6 o alquenilo C2-6, o R3 y R4 pueden unirse a un átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo saturado que contiene nitrógeno (el heteroanillo puede estar sustituido por alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, fenoxi o benciloxi) , y

X es O o S, una de sus mezclas racémicas, un enantiómero correspondiente a éstas o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno, -C (O) -alquilo C1-6 o alquilo C1-6-C (O) NR3R4 (R3 o R4 es hidrógeno) o alquilo C1-6-C (O) NR3R4 (R3 y R4 se unen con un átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo saturado que contiene nitrógeno (el heteroanillo puede estar sustituido con alquilo C1-6, halógeno, alcoxi C1-6, fenoxi o benciloxi) ) ,

R2 es hidrógeno y

X es O,

una de sus mezclas racémicas, un enantiómero correspondiente a las mismas o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es alquilo C1-6-C (O) NR3R4 (R3 o R4 es hidrógeno, R2 es hidrógeno y X es O, una de sus mezclas racémicas, un enantiómero correspondiente a las mismas o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

4. El compuesto de la reivindicación 1, que es (R) -2-{3-[1- (acenaften-1-il) piperidin-4-il]-2, 3-dihidro-2-oxobenzoimidazol-1-il}-N-metilacetamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una de sus mezclas racémicas, un enantiómero correspondiente al mismo o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para su utilización en el tratamiento de un trastorno del sueño.

6. El compuesto para su utilización en el tratamiento de un trastorno del sueño de la reivindicación 5, en donde el trastorno del sueño es un trastorno de sueño de ritmo circadiano.

7. El compuesto para su utilización en el tratamiento de un trastorno del sueño de la reivindicación 6, en donde el trastorno del sueño del ritmo circadiano es un síndrome del jet-lag.

8. El compuesto para su utilización en el tratamiento de un trastorno del sueño de la reivindicación 6, en donde el trastorno del sueño del ritmo circadiano es un trastorno del sueño por trabajo a turnos.

9. El compuesto para su utilización en el tratamiento de un trastorno del sueño de la reivindicación 6, en donde el trastorno del sueño del ritmo circadiano es un síndrome de la fase retrasada del sueño.

10. El compuesto para su utilización en el tratamiento de un trastorno del sueño de la reivindicación 5, en donde el trastorno del sueño es un trastorno del sueño del ritmo circadiano geriátrico.

11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una de sus mezclas racémicas, un enantiómero correspondiente al mismo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde dicha composición es para su uso en el tratamiento de un trastorno del sueño.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, en donde dicha composición es para su uso en la terapia con luz brillante.