Procedimiento de desdoblamiento óptico de sales del omeprazol.

Procedimiento de desdoblamiento de sales del omeprazol racémico,

caracterizado porque se transforma el omeprazol racémico en sal de potasio en forma de solvatos de etanol o de etilenglicol o de una mezcla de éstos, en presencia de un exceso de base mineral fuente de potasio, presentándose dichas sales de potasio del omeprazol racémico en forma de solvatos en forma de conglomerados cuyos dominios de solución sólida parcial, si existen, son inferiores al 1%, y luego porque se desdoblan dichos conglomerados por cristalización preferente para separar los dos enantiómeros (S) y (R) de dicha sal de potasio del omeprazol racémico

Procedimiento de desdoblamiento óptico de sales del omeprazol Sector de la técnica

La presente invención se relaciona con el campo del desdoblamiento de compuestos quirales existentes en forma de dos antípodas ópticas (enantiómeros), como el omeprazol.

La invención permite, a partir de la mezcla racémica, separar el enantiómero puro (S) (-) omeprazol (esomeprazol), de nomenclatura química 5-metoxi-2-[(S)-[4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol y sus sales alcalinas farmacéuticamente aceptables.

Muy especialmente, la presente invención se relaciona con el desdoblamiento de las sales de potasio del omeprazol racémico por cristalización preferente, y especialmente por el procedimiento AS3PC (cristalización preferente politérmica programada y autosembrada).

Estado de la técnica

El omeprazol racémico está representado por la fórmula general (I) siguiente:

La invención se relaciona tanto con el omeprazol de la fórmula (I) anterior como con su forma tautomérica, e igualmente en lo que concierne a sus sales y enantiómeros indicados a continuación.

El enantiómero puro (S) omeprazol (esomeprazol) está representado por la fórmula general (II) siguiente:

Este enantiómero puro está comercializado como medicamento en forma de la sal de magnesio del (S) omeprazol trihidrato, de denominación Nexium®, representada por la fórmula general (III) siguiente:

(III)

Se puede recordar que la sal de magnesio del enantiómero (S) del omeprazol es el primer inhibidor de la bomba de protones (IBP) desarrollado y comercializado en forma de enantiómero puro. El omeprazol racémico y el esomeprazol son empleados como antiulcerosos gástricos y/o duodenales. Pueden ser utilizados en la prevención y el tratamiento de trastornos gastrointestinales, del reflujo gastroesofágico, de las hemorragias digestivas y de las dispepsias. Además, el (S) omeprazol puede ser útil en el tratamiento de la psoriasis y en el tratamiento de las infecciones por la bacteria Helicobacterpylori y de las patologías relacionadas.

El omeprazol y sus enantiómeros pertenecen a la clase química de los prazoles que tienen un núcleo de benclmldazol o de imidazopiridina. Entre los numerosos prazoles comercializados o en curso de desarrollo clínico, se pueden citar: el laprazol, el lansoprazol, el lemlnoprazol, el pantoprazol y el rabeprazol/parlprazol en su forma racémlca y/o enantiomérica pura.

Estos prazoles, y más en particular sus sales alcalinas o alcalinotérreas correspondientes, son utilizados como Inhibidores de la secreción gástrica acida, y como tales en los tratamientos.

Son sulfóxldos quirales cuyo átomo de azufre ligado, por una parte, a un átomo de oxígeno y, por otra, a substituyeles cicloheteroaromátlcos A y metllenclcloheteroaromáticos B diferentes, constituye el centro estereogénico.

Pueden ser representados por la fórmula general IV siguiente:

^ 8 (IV)

El paso del omeprazol (compuesto racémlco) al esomeprazol (enantiómero puro levógiro (-) de configuración absoluta (S)), constituyó, para esta clase de compuestos farmacéuticos IBP, el primer «chiral switching». Se vio que este compuesto en su forma racémica y cada uno de sus enantiómeros pueden presentar propiedades farmacológicas y farmacoclnétlcas diferentes.

El omeprazol (compuesto racémlco) fue descrito por primera vez en la patente EP.5.129 y algunas de sus sales alcalinas en las patentes EP 124.495 y EE.UU. 4.738.974.

Las sales alcalinas y alcalinotérreas, y más particularmente la sal de magnesio, del omeprazol, y las de otros prazoles IBP, mostraron ser estables, y algunas de ellas no higroscópicas.

Un gran número de documentos de la técnica anterior describen la preparación del esomeprazol y de sus sales

alcalinas y alcalinotérreas.

En general, estos documentos describen procedimientos clásicos que pueden ser clasificados según los procedimientos puestos enjuego:

Erlandsson P. y col. publicaron el primer desdoblamiento del omeprazol racémlco realizado por cromatografía en fase quiral en J. Chromatogr., 199, 532, 35-319.

Las solicitudes de patente DE 4 35 455 y WO 94/27988 describen el desdoblamiento del omeprazol racémlco y de prazoles similares de tipo piridinilmetilsulfinil-1 H-bencimidazoles por cristalización fraccionada de sales dlastereomérlcas y/o separación cromatográflca en fase invertida de éteres dlastereomérlcos covalentes de tipo N- aclloxlmetllo quirales ligados al átomo de nitrógeno N libre del anillo de benclmldazol, seguidas de hidrólisis básica.

La solicitud de patente EE.UU. 26/89386 describe el desdoblamiento del omeprazol racémlco con ayuda del (S) cloruro de alcanforsulfonllo por formación de diastereómeros covalentes separados por cristalización fraccionada seguida de hidrólisis básica, para obtener el (S) omeprazol > 99% ee.

La solicitud de patente WO 96/1623 describe la formación de las sales de magnesio de los enantiómeros (R) y (S) omeprazol de exceso enantlomérlco del 99% ee y de forma cristalina I.

La solicitud de patente WO 96/1777 describe un procedimiento de blorreducción estereoselectiva del sulfóxldo (omeprazol racémico) al sulfuro (tioéter) correspondiente con la ayuda microorganismos, tales como Escherichia coli, Proteus mirabilis o Proteus vulgaris, que contienen la enzima DMSO reductasa, o con la ayuda de esta enzima purificada. Esta biorreducclón enantloselectlva deja al omeprazol muy enriquecido en enantiómero (+), con un exceso enantiomérico del 99% ee. El enantiómero (-) es obtenido con un 7% ee.

La solicitud de patente WO 96/1776 describe un procedimiento de biooxidación estereoselectiva del sulfuro (tioéter), precursor del omeprazol, en presencia de microorganismos, tales como Penicillium frequentans, Brevibacteríum paraffinolyticum o Mycobacterium sp., para obtener el enantiómero (S) omeprazol de 99% ee.

La solicitud de patente WO 96/2535 describe la síntesis asimétrica que utiliza la oxidación asimétrica del sulfuro proquiral con ayuda del sistema catalítico T¡(-¡soPr)4/dietil-D-tartrato/H2 en presencia de hidroperóxido de eumeno, de base orgánica amina terciaria y de solvente orgánico, tal como el tolueno, seguida de formación in situ de las sales de sodio correspondientes. Este procedimiento catalítico permite obtener sulfóxidos quirales,

especialmente la sal de sodio del (S) omeprazol de 99% ee.

La solicitud de patente WO 26/4635 describe la síntesis enantloselectlva de piridinilmetilsulfinilbencimidazoles por oxidación catalítica de los derivados sulfuro proquirales, los correspondientes precursores, con la ayuda del mismo sistema catalítico, T¡(-¡soPr)4/diet¡l-D-tartrato/H2, hidroperóxido de eumeno y base orgánica amina terciaria sin adición de solvente orgánico, para obtener el enantiómero (S) omeprazol y sus sales alcalinas y alcalinotérreas, especialmente de magnesio.

La solicitud de patente WO 3/8948 describe la síntesis asimétrica del (S) omeprazol por oxidación enantioselectiva catalítica del sulfuro proquiral precursor con la ayuda de un ligando quiral monodentado de tipo áster metílico del ácido L-mandélico, en presencia de hidroperóxido de eumeno y de Ti(-isoPr)4/H2, y la preparación in situ de la sal de sodio correspondiente de 99% ee.

La solicitud de patente WO 98/28294 describe la preparación del (S) omeprazol sólido en forma amorfa y en forma cristalina (designada como forma A) o parcialmente cristalina (designada como forma B).

La solicitud de patente WO 98/54171 describe la formación de las sales de magnesio de los enantiómeros (S) y (R) del omeprazol dihidrato en las formas cristalinas A y B y del trihidrato. Esta patente describe también la formación de las sales de potasio de los enantiómeros (S) y (R) del omeprazol.

La solicitud de patente WO /44744 describe la formación de una nueva sal de potasio del (S) omeprazol hidrato de forma B.

La solicitud de patente WO 24/2982 describe la separación del omeprazol racémico en sus enantiómeros puros por formación de sales diastereoméricas a partir de la sal de sodio del omeprazol racémico en presencia del agente de coordinación dietil-D-tartrato/Ti(iso-Pr)4 en acetona y acomplejación con la ayuda del ácido L-mandélico.

La cristalización selectiva del diastereómero que comprende el (S) omeprazol, seguida de una hidrólisis básica, da la sal de magnesio de (S) omeprazol trihidrato de 99% ee. La formación del dihidrato correspondiente es obtenida por secado controlado.

La solicitud de patente WO 24/46134 describe la preparación de la sal de magnesio del (S) omeprazol trihidrato de forma cristalina ll a partir de la forma... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de desdoblamiento de sales del omeprazol racémico, caracterizado porque se transforma el omeprazol racémico en sal de potasio en forma de solvatos de etanol o de etilenglicol o de una mezcla de éstos, en presencia de un exceso de base mineral fuente de potasio, presentándose dichas sales de potasio del omeprazol racémico en forma de solvatos en forma de conglomerados cuyos dominios de solución sólida parcial, si existen, son inferiores al 1%, y luego porque se desdoblan dichos conglomerados por cristalización preferente para separar los dos enantiómeros (S) y (R) de dicha sal de potasio del omeprazol racémico.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se realiza el desdoblamiento de los conglomerados por cristalización preferente sembrada o autosembrada.

3. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la cristalización preferente es llevada a cabo con un sistema seleccionado entre:

- sistemas quinarios [K2 - EtOH - H2O - (-) omeprazol - (+) omeprazol] y [K2O - etilenglicol - H2O - (-) omeprazol

- (+) omeprazol];

- un sistema senario [K2 - EtOH - etilenglicol - H2 - (-) omeprazol - (+) omeprazol];

- sistemas ternarios, por asimilación de los sistemas quinarios a sistemas ternarios que comprenden los constituyentes: alcohol(es) (etanol y/o etilenglicol), agua y exceso de potasa en el medio.

4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la cristalización preferente es sembrada y porque comprende las etapas siguientes:

a) se prepara una primera solución homogénea compuesta por la mezcla racémica en forma de conglomerado y por un exceso del primer enantiómero que se ha de recuperar en forma de solvato de la sal de potasio del (X) omeprazol, designado como X-K-solvato, donde X representa el enantiómero (R) o (S), y por un medio, donde el punto figurativo I, definido por las variables concentración y temperatura Ti (Ti > Thomo), se sitúa en el dominio monofásico compuesto por la solución subsaturada;

b) se aplica una ley de programación de enfriamiento a la mezcla monofásica;

c) cuando la mezcla alcanza una temperatura inferior a la temperatura Thomo, se siembra la solución con gérmenes enantioméricamente puros del primer enantiómero X-K-solvato que se ha de recuperar;

d) se adapta durante toda la duración del crecimiento cristalino una velocidad de agitación ligeramente creciente en función del tiempo, de forma que ésta sea lo suficientemente lenta como para favorecer un crecimiento del primer enantiómero X-K-solvato;

e) se recogen los cristales del primer enantiómero X-K-solvato;

f) se añade a los licores madre la misma masa de mezcla racémica que la masa de la recogida realizada en la etapa anterior y se lleva el nuevo conjunto a la temperatura Ti (Ti > Thomo), situándose el punto I en el dominio monofásico;

g) se aplica la misma ley de programación de enfriamiento que en la etapa (b) a la mezcla monofásica preparada en la etapa (f) que contiene el segundo enantiómero, de forma que los licores madre conservan una baja sobresaturación durante la cristalización con el fin de favorecer el crecimiento del segundo enantiómero X-K- solvato durante la siembra;

h) cuando la mezcla alcanza una temperatura inferior a la temperatura Thomo, se siembra la solución con gérmenes enantioméricamente puros del segundo enantiómero X-K-solvato;

i) se adapta durante toda la duración del crecimiento cristalino de la etapa anterior una velocidad de agitación ligeramente creciente en función del tiempo, de forma que ésta sea suficientemente lenta como para favorecer el crecimiento de este segundo enantiómero X-K-solvato;

j) se recogen los cristales del segundo enantiómero X-K-solvato;

k) se añade a los licores madre la misma masa de mezcla racémica que la masa de la recogida realizada en la etapa anterior, para obtener una solución cuya composición es idéntica a la de la solución inicial;

l) se repiten las etapas (a) a (k) para obtener sucesivamente uno y luego otro de los dos enantiómeros.

5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la cristalización preferente es autosembrada y porque comprende las etapas siguientes:

a) se prepara un primer conjunto compuesto por la mezcla racémica en forma de conglomerado, por el primer enantiómero que se ha de recuperar, en forma de solvato de la sal de potasio del (X) omeprazol, designado como X-K-solvato, donde X representa el enantiómero (R) o (S), y por un medio, donde el punto figurativo E, definido por las variables concentración y temperatura Tb, se sitúa en el dominio bifásico compuesto por cristales de X-K-solvato y por su solución saturada;

b) se aplica una ley de programación de enfriamiento a la mezcla bifásica, de tal forma que los licores madre conservan una baja sobresaturación que favorece el crecimiento del primer enantiómero X-K-solvato presente en forma de cristales, impidiendo la nucleación espontánea del segundo enantiómero X-K-solvato disuelto en la solución;

c) se adapta durante toda la duración del crecimiento cristalino una velocidad de agitación ligeramente creciente en función del tiempo, de forma que ésta sea lo suficientemente lenta como para favorecer un crecimiento del primer enantiómero X-K-solvato, evitando generar una nucleación no controlada y el desgaste de cristales;

d) se recogen los cristales del primer enantiómero X-K-solvato;

e) se añade a los licores madre la misma masa de mezcla racémica que la masa de la recogida realizada en la etapa anterior y se lleva el nuevo conjunto a la temperatura Tb, situándose el punto E en el dominio bifásico del segundo enantiómero X-K-solvato en exceso, en equilibrio con su solución saturada;

f) se aplica la misma ley de programación de enfriamiento que en la etapa (b) a la mezcla bifásica preparada en la etapa (e) que contiene el segundo enantiómero X-K-solvato, de tal forma que los licores madre conservan una baja sobresaturación durante la cristalización con el fin de favorecer el crecimiento del segundo enantiómero X- K-solvato presente en forma de cristales, evitando la nucleación espontánea del primer enantiómero X-K-solvato presente en la solución;

g) se adapta durante toda la duración del crecimiento cristalino de la etapa anterior una velocidad de agitación ligeramente creciente en función del tiempo, de tal forma que ésta sea lo suficientemente lenta como para favorecer el crecimiento de este segundo enantiómero X-K-solvato, evitando generar una nucleación no controlada y el desgaste de cristales;

h) se recogen los cristales del segundo enantiómero X-K-solvato;

i) se añade a los licores madre la misma masa de mezcla racémica que la masa de la recogida realizada en la etapa anterior, para obtener un conjunto cuya composición es idéntica a la del conjunto E Inicial;

j) se repiten las etapas (a) a (I) para obtener sucesivamente uno y luego otro de los dos enantlómeros.

6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, caracterizado porque, en la etapa (a), el medio está constituido por un solvente alcohólico o una mezcla de solventes alcohólicos, por agua y por un exceso de potasa.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el solvente alcohólico o la mezcla de solventes alcohólicos son seleccionados entre el etanol o el etilenglicol, puro o en presencia de agua.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque comprende una etapa de reciclaje del enantiómero (R) según las etapas siguientes:

i) Reducción de este sulfóxldo qulral (R) a sulfuro (tloéter) aquiral.

¡i) Oxidación del átomo de azufre de este sulfuro a sulfóxldo racémlco, con ayuda de agua oxigenada o de ion hipoclorito o de ácido perbenzolco o de cualquier otro oxidante, evitando la formación de sulfona.