PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE TIAZOLOPIRIMIDINAS.
Un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2004/005072.
Solicitante: ASTRAZENECA AB.
Nacionalidad solicitante: Suecia.
Dirección: ASTRAZENECA AB00699188101315-1X EP,151 85 SODERTALJE.
Inventor/es: THOMSON, COLIN, BUTTERS, MICHAEL, WISEDALE,RICHARD, WELHAM,MATTHEW,JAMES, WATTS,ANDREW.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 23 de Junio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D497/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 497/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de oxígeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.
- C07D513/04 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.
Clasificación PCT:
- C07D497/04 C07D 497/00 […] › Sistemas orto-condensados.
- C07D513/04 C07D 513/00 […] › Sistemas orto-condensados.
Clasificación antigua:
- C07D497/04 C07D 497/00 […] › Sistemas orto-condensados.
- C07D513/04 C07D 513/00 […] › Sistemas orto-condensados.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la preparación de tiazolopirimidinas.
La presente invención se refiere a métodos para preparar compuestos de tiazolopirimidina, a compuestos intermediarios usados en tales métodos, compuestos de tiazolopirimidina preparados de esta manera y a su uso en terapia.
En nuestra solicitud de patente publicada WO-01/25242, describimos compuestos farmacéuticamente activos de la fórmula general I
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, y métodos para su preparación. Tales métodos incluyen el tratamiento de un compuesto de la fórmula
en donde L es un grupo saliente tales como cloro con una amina HNR2R3.
Ahora inventamos un proceso ventajoso para preparar compuestos de la fórmula I. Este nuevo proceso incluye la protección del átomo de nitrógeno del tiazol y da un rendimiento mejorado del producto final cuando se compara con el método de la técnica anterior descrito en el documento WO-01/25242. A modo de ejemplo para un compuesto de la fórmula anterior, hemos logrado el desplazamiento de un grupo saliente de cloro con un grupo NR2R3 y posterior conversión del grupo 2-amino a un grupo carbonilo, con aprox. 40% de rendimiento general. Por el contrario, hemos logrado aprox. el 70% de rendimiento general para el mismo producto partiendo de un compuesto de la fórmula IV tal como se explica más adelante y en donde el grupo saliente L es cloro.
En consecuencia, en un prime aspecto de la invención, proveemos un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
en el que
R1 representa un grupo carbocíclico C3-C7, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, estando sustituido cada uno de los grupos opcionalmente con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, -OR4, -NRR6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9 o un grupo arilo o heteroarilo, los cuales pueden estar ambos opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, -OR4, -NR5R6 -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10 -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, alquilo C1-C6 o trifluorometilo;
R2 y R3 representan cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, o un grupo carbocíclico C3-C7, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, pudiendo estar los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de
R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, cuyos dos últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, fenilo, -OR11 y -NR12R13.
R5 y R6 representan, de modo independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o fenilo, cuyos dos últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, fenilo, -OR14 y -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16 -SONR15R16, NR15SO2R16
o
R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos heterocíclicos saturados de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de átomos de oxígeno y nitrógeno, cuyo sistema de anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de fenilo, -OR14, -COOR14, -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SONR15R16, NR15SO2R16 o alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido en sí con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno y grupos -NR15R16 y -OR17;
R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o fenilo, cuyos dos últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, fenilo, -OR17 y -NR15R16; y
cada uno de R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14a, R15, R16, R17 representa, de modo independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo;
cuyo método comprende poner en contacto
en donde L es un grupo saliente
con un reactivo de grupo protector de nitrógeno de tiazol en condiciones de reacción apropiadas para formar un compuesto de la fórmula
en donde PG es un grupo protector,
hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III con una amina de la fórmula HNR2R3 para formar un compuesto de la fórmula
y desprotección del compuesto de la fórmula II para dar un compuesto de la fórmula I, y conversión simultánea o secuencial en una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los grupos salientes convenientes serán obvios para el químico de pericia ordinaria, tal como se describe en "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, Wiley-Interscience (1992). Estos grupos incluirán átomos de halógeno tales como cloro o bromo. El cloro es un grupo saliente preferido para usar en la invención.
Se puede proveer protección adicional para la amina de la fórmula HNR2R3, por ejemplo, cuando R2 y/o R3 comprende un hidroxi o un grupo amino. A modo de ejemplo no limitativo, nos referimos al Ejemplo 3(d), donde se introduce un diol particular y se protege por medio del compuesto (2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-5-il)amina.
Los grupos protectores...
Reivindicaciones:
1. Un método para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:
en el que
R1 representa un grupo carbocíclico C3-C7, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, estando sustituido cada uno de los grupos opcionalmente con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, -OR4, -NRR6, -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10, -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9 o un grupo arilo o heteroarilo, los cuales pueden estar ambos opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, grupos ciano, nitro, -OR4, -NR5R6 -CONR5R6, -COOR7, -NR8COR9, -SR10 -SO2R10, -SO2NR5R6, -NR8SO2R9, alquilo C1-C6 o trifluorometilo;
R2 y R3 representan cada uno, de modo independiente, un átomo de hidrógeno, o un grupo carbocíclico C3-C7, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, pudiendo estar los últimos cuatro grupos opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de
R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, cuyos dos últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, fenilo, -OR11 y -NR12R13.
R5 y R6 representan, de modo independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o fenilo, cuyos dos últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, fenilo, -OR14 y -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16 -SONR15R16, NR15SO2R16
o
R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillos heterocíclicos saturados de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de átomos de oxígeno y nitrógeno, cuyo sistema de anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de fenilo, -OR14, -COOR14, -NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -SONR15R16, NR15SO2R16 o alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido en sí con uno o varios sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno y grupos -NR15R16 y -OR17;
R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o fenilo, cuyos dos últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos sustituyentes seleccionados, de modo independiente, de átomos de halógeno, fenilo, -OR17 y -NR15R16; y
cada uno de R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14 R15, R16, R17 representa, de modo independiente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 o fenilo,
cuyo método comprende poner en contacto
en donde L es un grupo saliente
con un reactivo de grupo protector de nitrógeno de tiazol en condiciones de reacción apropiadas para formar un compuesto de la fórmula
en donde PG es un grupo protector,
hacer reaccionar el compuesto de la fórmula III con una amina de la fórmula HNR2R3 para formar un compuesto de la fórmula
y desprotección del compuesto de la fórmula II para dar un compuesto de la fórmula I, y conversión simultánea o secuencial en una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa un grupo bencilo opcionalmente sustituido.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde uno de R2 o R3 es hidrógeno y el otro es alquilo C1-C8 sustituido con hidroxi y uno o varios grupos metilo o etilo.
4. Un método de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de compuestos de la fórmula Ia
en donde cada Rx está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, -N-alquilo C1-4, -NHSO2R, o -CONR2 y siempre que ambos RX no sean hidrógeno o amino.
5. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde cada RX está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno e hidroximetilo, siempre que ambos RX no sean hidrógeno.
6. Un compuesto de la fórmula
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y en donde PG, R2, R3 y R1 tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
7. Un compuesto de la fórmula
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y en donde PG, L y R1 tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
8. Un compuesto de la fórmula
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y en donde L es un grupo saliente distinto de cloro y R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1.
9. Un compuesto de la fórmula
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables y en donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1.
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